有效逆转耐药！南华大学附属第一医院发文：有前景的卵巢癌治疗策略|si|全国肿瘤|卵巢癌|治疗|癌症|紫杉醇

近日，南华大学附属第一医院研究团队在期刊《Journal of Experimental&Clinical Cancer Research》上发表了题为“Ferrodoxin 1 (FDX1) drives paclitaxel resistance in ovarian cancer via copper metabolism and ULK1/ATG13-mediated autophagy: overcome by pH/ROS-responsive PPD/PDP@si-FDX1 nanomicelles”的研究论文，本研究发现FDX1 过表达会提高细胞内铜含量，激活 ULK1/ATG13 自噬轴，并增强紫杉醇耐药性；沉默 FDX1 则可逆转这些效应。铜螯合剂或 ULK1 抑制可模拟 FDX1 沉默的效果。PPD/PDP@si-FDX1 表现出 pH/ROS 响应性肿瘤蓄积，并增强了 si-FDX1 的递送。在体内实验中，它显著抑制肿瘤生长并恢复紫杉醇敏感性，优于游离的 si-FDX1。FDX1 通过铜依赖的 ULK1/ATG13 激活驱动 TAX 耐药性；PPD/PDP@si-FDX1 纳米胶束有效逆转耐药性，为卵巢癌治疗提供了一种有前景的策略。

卵巢癌：现状、治疗困境与紫杉醇耐药性挑战

卵巢癌（OC）是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，全球每年有成千上万的新发病例。它约占所有女性癌症的 3.7%，占癌症相关死亡的 4.7%。尽管近年来早期筛查和诊断技术有所进步，但由于早期症状不明显，卵巢癌往往在晚期才被发现，导致大多数患者预后不良。卵巢癌的主要治疗方法是手术切除和化疗，紫杉醇（TAX）是首选的化疗药物。紫杉醇通过稳定微管蛋白聚合发挥抗肿瘤作用，抑制肿瘤细胞的分裂和增殖。然而，对紫杉醇的耐药性是临床上的一个重大挑战，导致治疗效果不佳和预后恶化。紫杉醇耐药性已成为卵巢癌治疗的一个重要障碍，这凸显了阐明其机制和开发新方法以提高治疗效果的重要性。

PPD/PDP@si-FDX1 在体内表现出增强的抗肿瘤功效

研究人员通过不同治疗组肿瘤组织的 H&E 和 TUNEL 染色进一步评估了 PPD/PDP@si-FDX1 纳米胶束的体内抗肿瘤性能。生理盐水组和 PPD/PDP 组之间未检测到明显的组织病理学差异，证实了载体的生物安全性。相比之下，si-FDX1 和 PPD/PDP@si-FDX1 治疗均诱导了不同程度的肿瘤坏死和细胞凋亡，其中 PPD/PDP@si-FDX1 组的效果最为显著。这些结果表明，PPD/PDP 胶束显著提高了药物的递送效率和生物利用度。沉默 FDX1 进一步增强了 TAX 的抗肿瘤效果并降低了其耐药性。总体而言，PPD/PDP@si-FDX1 纳米系统在体内表现出卓越的抗肿瘤功效。

通过免疫荧光和 WB 分析，以及对肿瘤组织中自噬相关蛋白表达和铜离子水平的测定，进一步验证了 PPD/PDP@si-FDX1 在体内的沉默效果。与生理盐水组相比，si-FDX1 和 PPD/PDP@si-FDX1 治疗组均表现出 FDX1、P-ULK1、P-ATG13 和 LC3B-II/I 的显著下调，同时 P62 显著上调。si-FDX1 和 PPD/PDP@si-FDX1 组的铜死亡水平均显著降低。这些发现与体外结果一致，并证实了 PPD/PDP@si-FDX1 的抗肿瘤活性与通过 ULK1–ATG13 信号轴介导的铜调节和自噬抑制密切相关。与 si-FDX1 组相比，PPD/PDP@si-FDX1 治疗组 FDX1、P-ULK1、P-ATG13 和 LC3B-II/I 的下调更为显著，同时 P62 表达显著增加。此外，该组的铜死亡水平进一步下降。这些结果共同表明，PPD/PDP 纳米系统提高了 si-FDX1 的生物利用度和沉默效率，从而更有效地抑制了自噬和铜诱导的信号传导。