Adv Sci｜李芳菲/吕爱平团队发现淫羊藿苷靶向Akk菌，强力增效 PD-1 抗肿瘤治疗|中药|免疫|吕爱平|李芳菲|淫羊藿苷

免疫检查点 PD-1 抑制剂已成为肿瘤治疗里程碑，但应答率偏低、继发耐药仍是临床最大瓶颈。越来越多证据证实，肠道关键共生菌Akkermansia muciniphila（Akk 菌）是决定免疫治疗效果的核心变量，然而直接补充 Akk 菌面临定植难、个体差异大、安全性与生产等转化难题。

近日，香港浸会大学李芳菲、吕爱平团队在国际期刊Advanced Science发表了题为：Icariin Enhances the Enzymatic Activity of N-acetylgalactosaminidase to Augment Akkermansia Abundance in Gut Microbiota for Improved PD-1 Blockade Efficacy in Tumor Suppression的研究，发现中药活性成分淫羊藿苷（Icariin）可作为靶向Akk菌的新型益生元，通过特异性提升肠道Akk菌丰度，重塑肿瘤免疫微环境，显著增强PD-1抑制剂在肺癌、黑色素瘤模型中的抗肿瘤效果，为免疫治疗增效提供全新中药策略。

研究结果

1. 淫羊藿苷的抗肿瘤效应依赖于肠道菌群，并能特异性、高效地富集Akk

研究人员首先在Lewis肺癌（LLC）和B16黑色素瘤小鼠模型中发现，口服淫羊藿苷可显著抑制肿瘤生长。然而，若预先使用抗生素清除小鼠肠道菌群，其抗肿瘤效果则基本消失。随后的粪便菌群移植（FMT）实验证实，将服用淫羊藿苷的小鼠粪便移植给无菌鼠，可重现抗肿瘤效果，这直接证明了肠道菌群是淫羊藿苷发挥抗肿瘤作用的关键媒介。

通过16S rRNA测序分析，研究人员惊讶地发现，淫羊藿苷处理可导致小鼠肠道菌群发生特异性重塑，其中Akk的丰度在LLC模型和B16模型中分别提升了近3000倍和15倍。值得注意的是，在无瘤小鼠甚至免疫缺陷的SCID-NOD小鼠中，淫羊藿苷促进Akk生长的效应依然存在，表明这种作用是不依赖于肿瘤和适应性免疫的固有特性。

2. 机制突破：淫羊藿苷是Akk的“超级营养剂”，通过激活其关键代谢酶发挥作用

Akk是一种以肠道黏蛋白（Mucin）为主要碳氮源的特殊细菌。体外实验发现，淫羊藿苷能显著促进Akk在含黏蛋白培养基中的生长，且该作用依赖于黏蛋白的存在。转录组和代谢组学分析表明，淫羊藿苷处理上调了Akk与核糖体生物合成、氨基酸代谢、嘌呤代谢等相关的通路，增强了其增殖和代谢能力。

为了深入探索分子机制，研究团队将目光聚焦于Akk降解黏蛋白的关键酶——N-乙酰半乳糖胺酶（Amuc_0920）。分子对接、分子动力学模拟及酶活实验等一系列研究发现，淫羊藿苷能够与Amuc_0920-NAD+复合物稳定结合，并通过稳定其与底物GalNAc（黏蛋白糖链的关键成分）结合口袋的关键氨基酸残基，显著增强该酶的催化活性。简而言之，淫羊藿苷通过“赋能”Akk的关键工具酶，使其能更高效地“切割”并利用肠道黏蛋白，从而获得生长优势。

3. 功能验证：Akk富集重塑免疫微环境，与PD-1抑制剂产生强效协同

那么，淫羊藿苷促生的Akk如何发挥抗肿瘤作用？单细胞RNA测序分析发现，在移植了淫羊藿苷处理小鼠菌群的受体鼠肿瘤中，CD8+ T细胞的比例和功能显著提升，其中具有细胞毒性的亚群增多，而耗竭亚群减少。细胞间通讯网络分析进一步揭示，这种改变伴随着肿瘤微环境中免疫抑制性的TNF信号通路减弱，以及能招募并激活免疫细胞的CCL3信号通路上调。

基于Akk是PD-1疗效预测标志物的共识，研究团队最终评估了淫羊藿苷的联合治疗效果。在LLC和B16小鼠模型中，“淫羊藿苷 + 抗PD-1抗体”的联合疗法展现出远超单药的强大抑瘤效果，显著提高了小鼠的生存率。这证明淫羊藿苷通过靶向富集Akk，能够有效“增敏”PD-1抑制剂，逆转免疫治疗耐药。