当新南威尔士大学副教授Shafagh Waters向她所工作的孩子们解释囊性纤维化（CF）时，她会让他们想象自己身体内部发生的事情。“我让他们想象一个机场，”她说。“每个细胞的表面都有一个门。这个门应该打开，这样水和盐才能流过——就像飞机离开登机口一样。在囊性纤维化中，这个门可能会卡住，打不开，或者可能不够稳定，一旦形成就会崩溃。”
这个形象很好地展示了澳大利亚最著名的罕见疾病之一的复杂性。“囊性纤维化是一种由单个基因CFTR的变异引起的遗传病，”A/Prof. Waters说，她是一位专注于儿童肺部和肠道疾病的干细胞和再生医学研究者。
“CFTR蛋白就像身体上皮细胞表面的机场门——这些细胞衬里肺部、肠道和胰腺，”她说。“当门打开时，盐和水——飞机——流出，用来滋润捕获细菌的粘液，并将其清除出体外。”但是在囊性纤维化中，“机场”不仅可能出现故障，有时甚至根本不存在。
A/Prof. Waters的实验室花了多年时间开发更个性化的方法，将儿童与合适的CFTR调节药物匹配。实验室的方法是培养患者自己的干细胞，并把它们转化为肺部或肠道的微型复制品。
这些“类器官”——也就是A/Prof. Waters对她的患者说的“迷你我”——可以在实验室里进行测试，以查看哪种药物最能帮助个体患者。
疾病的工作原理
在健康的肺部，CFTR蛋白会把水吸引到粘液里，让粘液保持足够稀薄，这样才能清除细菌。“细菌在这种粘液环境中生长。当水无法到达粘液时，它变得如此粘稠和厚重——如此粘稠，以至于我们无法将其移出肺部或鼻腔，”A/Prof. Waters说。
无法将这种粘液排出体外，意味着患有囊性纤维化的人会经历慢性炎症，以及细菌和病毒感染。随着时间的推移，不仅肺部受到影响，肠道、胰腺和肝脏也会受到影响。
每四周就有两名澳大利亚人因囊性纤维化而死亡。
一个基因，多种突变
全球发现了超过2000种已知的CFTR突变。患者携带的突变类型可以改变他们的症状严重程度和哪些药物对他们有效。CFTR调节剂药物旨在解决特定类型的突变。有些帮助打开通道蛋白，而另一些则帮助蛋白质到达正确的位置。然而，即使在具有相同突变的患者中，反应也各不相同。
A/Prof. Waters表示，遗传缺陷的多样性使囊性纤维化成为个性化医学的一个典型案例。“当我刚开始时，我想，‘我只需要处理一个基因。这种单基因疾病能有多难呢？’”她说。“现实是，尽管这是 一个基因，但它非常复杂，患者在表现上非常异质。如果我给你100名具有相同突变的患者，并给他们相同的药物，可能只有40%的人会有反应。有些人没有反应，而有些人实际上会变得更糟。”
首个此类儿童研究
反应的多样性意味着患者可能会在无效且非常昂贵的药物上花费数月时间，医生根本不知道哪种药物对他们最有效。
在过去几年中，A/Prof. Waters的团队使用 类器官测试 来指导超稀有CFTR突变儿童的治疗。这些患者无法参与临床试验，无法获得CFTR调节剂药物。然而，在多个案例中，测试孩子自身的细胞证明某种药物有效——使这些孩子能够接受他们原本无法得到的治疗。
该团队的 最新研究 发表在 Thorax 上，进一步推进了这一方法，提出了一个更具挑战性的问题：类器官是否也能预测具有常见CFTR突变的儿童的药物反应，而仅靠遗传学往往无法成功？
为了解答这个问题，A/Prof. Waters和她的团队从24名年龄在5到17岁之间的儿童身上提取了鼻细胞，并为每个儿童创建了肺类器官。在实验室中，他们将每个类器官暴露于目前可用的四种CFTR治疗药物中。
在此之后，他们将实验室结果与每个孩子的实际结果进行了比较：肺功能、汗氯化物和对药物的整体反应。
研究表明，类器官的反应与临床反应密切相关，这支持了类器官作为一种实用的方法，用于预测哪些儿童最有可能从CFTR调节剂中受益。
“虽然患者在调节剂之间常常进行转换，但这是第一项在气道类器官中对所有临床可用的CFTR调节剂进行直接比较的儿科研究——并将这些结果与真实世界的临床反应相关联，因为儿童在治疗之间转换，”A/Prof. Waters说。
与此同时，团队进行了全基因组测序，希望通过深入研究每个孩子的DNA，找出可能预测药物反应的模式。
但结果并没有显示出任何信息。
“仅仅通过观察他们的遗传信息，我们依然无法获得更多的线索，”A/Prof. Waters说。
“但我们确实看到了使用类器官系统时有效的结果。”
这意味着孩子自身的细胞能够提供临床医生从DNA中无法获得的信息。
澳大利亚个性化医学的进展
在显微镜下，成功的治疗使类器官膨胀，因为氯化物和水通过恢复的CFTR流入它们的中央腔。这是CFTR蛋白恢复功能的直接迹象。
“我们通常会说，‘我们有跳舞的类器官，’”沃特斯副教授说。“这意味着它们对药物产生了反应。”
目前，几个国家允许囊性纤维化患者根据类器官测试来获取调节药物。
新南威尔士大学的亚当·贾菲教授是一名呼吸科儿科医生。他表示，澳大利亚尚未建立这一途径，尽管国家健康技术评估系统的改革重新引发了对个性化诊断的关注。
“下一步的测试不应该仅仅停留在研究实验室中，”贾菲教授说。
“这个测试需要通过临床系统进行，结果要标准化、可重复，就像其他任何认证的病理检测一样。
“医生应该能够为患者申请这个，这样我们就知道他们对哪些药物有反应。”
他说，这可能意味着减少在无效药物上的用药时间，更好地针对昂贵的治疗方案——以及对每个孩子需求的更精确理解。
对于那些当前药物无效的患者——个性化测试可以帮助他们避免在无效的昂贵药物上浪费几个月。
A/Prof. Waters表示，囊性纤维化的复杂性使其成为澳大利亚个性化医学的理想试点——最新的研究为未来在遗传和罕见疾病中如何评估和开处方治疗提供了蓝图。
“在罕见疾病方面，我们在澳大利亚的病例数量较少，患者群体相比于美国或荷兰更为多样，”A/Prof. Waters说。
然而，她表示希望这项新研究能增强临床信心，使个性化类器官测试在未来几年内成为标准囊性纤维化护理的一部分。
“这样的模型让我们真正能够个性化治疗，给每个孩子最好的机会。”
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