导读
近日，德国马克斯普朗克研究所Tobias Ritter教授课题组在Nature上报道了一种形式上的区域选择性和非对映选择性烯烃C–H烷基化反应，以羧酸作为烷基源，从氧化还原活性酯生成稳定的烷基锌中间体，随后，通过钯催化的烷基锌物种与从烯烃获得的烯基噻蒽鎓盐的交叉偶联，以高非对映选择性得到取代烯烃。该转化能够对环状、无环、末端、内部、单取代、双取代和三取代烯烃进行烷基化，适用于多种烷基基团。文章链接DOI：10.1038/s41586-026-10463-1
正文
芳烃和烯烃都含有键解离能相似的C(sp2)–H键，但它们的反应性根本不同。烯烃发生亲电加成反应（图1a），不存在类似于芳烃的傅-克烷基化反应，烯烃的一般烷基化方法至今未知。目前合成取代烯烃的策略主要依赖于Wittig、Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)和Julia等由羰基化合物出发的烯化反应。烯烃的还原烷基化是一种替代方案。烯烃交叉复分解通过转移亚烷基提供了直接从烯烃出发的形式烷基化途径，但烯烃之间的匹配性需要精心选择，且反应限于反应性合适的烯烃对。此外，1-烯烃与1,1-双取代烯烃的E-选择性交叉复分解仍然未知，而三取代和环状烯烃根本无法通过烯烃复分解烷基化。
图1. 开发用于选择性烯烃烷基化的极性脱羧策略（图片来源：Nature）
另一种烯烃合成方法是烯基亲核试剂或亲电试剂与适当的烷基供体之间的交叉偶联。然而，烯基亲核试剂（如格氏试剂）从烯烃制备通常需要多步，官能团耐受性差，且一般难以大规模获得。烯基亲电试剂（如卤化物或三氟甲磺酸酯）虽然合成上用途广泛，但同样难以直接从烯烃获得，通常需要多步序列，可能形成多个异构体，降低了实用性。Ritter课题组之前的工作证明烯基噻蒽鎓盐的烷基化是可行的，但迄今为止仅限于少数简单、易得的烷基锌试剂，并仅局限于末端1-烯烃和乙烯基。其他烯基锍盐的烷基化仅限于苯乙烯类。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。
烷基羧酸是极好的烷基源，因为它们提供了大量、结构多样的、稳定的资源。烯烃和烷基羧酸是有机合成中最丰富的官能团之一，但目前尚无通用方法将它们结合起来形成C(sp2)–C(sp3)键。在此，作者报道了一种区域选择性和非对映选择性的反应，能够对各种取代模式和电子环境的烯烃进行烷基化，并适用于大量烷基基团（图1b）。本文报道的根本创新在于识别了一种新的烯烃烷基化逆合成子，并发展了一种极性脱羧烷基化反应，其机理与已建立的自由基介导的碳-碳键形成过程不同（图1c）。
烯烃的C–H键可以通过噻蒽化反应被取代，该反应通过噻蒽二阳离子与烯烃之间的反电子需求杂Diels-Alder环加成进行。所得的双环双阳离子中间体通过不可逆的ElcB途径发生碱介导的消除，生成烯基噻蒽鎓盐。现有的脱羧烷基化方法都通过单电子途径进行，生成烷基自由基。尽管烯基噻蒽鎓盐也可以发生单电子还原，作者认识到将两个非持久性自由基偶联存在潜在困难，选择性自由基-自由基交叉偶联具有挑战性。通过碳基自由基形成C(sp2)–C(sp3)键的化学选择性挑战，可能是由于两种亲电试剂的竞争性还原以及产生两个瞬态自由基物种。
一种通过Pd(0)/Pd(II)氧化还原途径与烯基噻蒽鎓盐作为亲电试剂的极性双电子替代方案可以改善这种化学选择性，但需要将氧化还原活性酯转化为碳负离子合成子。此前有研究初步证明烷基氧化还原活性酯可以转化为烷基锌物种，但自2019年以来合成学界未进一步探索。基于对Zn还原电位与溶剂关系的研究，作者发展了一种从氧化还原活性酯形成烷基锌的方法，最终成功生成了持久性烷基锌物种，适用于与烯基噻蒽鎓盐的高效钯催化交叉偶联（图1d）。这一转化代表了首次极性脱羧C(sp2)–C(sp3)交叉偶联反应，其关键是通过形成稳定的烷基锌中间体替代了常用的瞬态碳自由基作为烷基化试剂。
氧化还原活性酯RAE-1与Zn在DMF中反应，在前2小时内生成了52%的相应烷基锌物种I-1（图2a），而在交叉偶联化学中常用的溶剂如THF和MeCN中进行类似的还原，并未生成对该转化合成上有用的烷基锌亲核试剂。首次单电子转移后，初始烷基自由基与Zn+在笼内重组，以及在极性非质子介质中对有机锌物种的稳定化作用，可能是造成这种独特还原化学的原因。
图2. 选择性烯烃烷基化反应开发（图片来源：Nature）
反应2小时后，将催化剂和烯基噻蒽鎓盐加入反应混合物中，交叉偶联的产率达到最佳（图2b）。将所有试剂一次性加入则主要导致质子脱噻蒽化。这一结果表明，烷基锌的形成慢于烯基噻蒽鎓盐对Pd(0)的氧化加成，并且预先形成烷基锌对于高效交叉偶联至关重要。如果氧化还原活性酯由相应羧酸原位制备，反应也能进行，但产率较低。
图3. 底物范围（图片来源：Nature）
多种烯烃均可被烷基化（图3）。由于从烯基噻蒽鎓盐出发的钯催化交叉偶联在烯烃几何构型上具有立体特异性，且噻蒽化通常具有高E-选择性，因此产物具有高立体化学选择性。即使是1,1-双取代烯烃也能给出E-选择性烷基化产物，如23为10:1，20为>20:1。目前，这两类化合物都无法通过烯烃交叉复分解获得。Wickens课题组报道了一种获得Z-选择性噻蒽化的方法。在本文的方案中，Z-烯基噻蒽鎓盐可以在与E-烯烃相同的交叉偶联反应条件下转化为Z-烯烃。
富电子烯烃可以在缺电子烯烃（如α,β-不饱和酮，20、23和24）存在下被选择性烷基化，因为噻蒽化优先发生在最富电子的双键上。该方法既适用于简单的原料烯烃，也适用于结构复杂的底物。因此，可以实现对萜烯（如玫瑰醚18和香茅醇21）的后期烷基化。醛和酮官能团在反应条件下耐受性良好，无需保护基团。末端炔烃不构成化学选择性问题，烷基化仅发生在烯烃部分，炔烃不受影响（4）。本文的方案可将一级和二级烷基选择性安装到内双取代和三取代烯烃上，为高度取代的烯烃结构提供了一种通用且可预测的合成途径（5, 10, 14, 21, 22）。该反应兼容多种烷基伙伴，包括张力环、饱和杂环以及吲哚美辛（11）和巴氯芬（25）等复杂衍生物。含氧酸如2,4-二氯苯氧乙酸（17）和甲氧基乙酸（19）也可作为烷基源。该适用范围限于一级和二级烷基，因为三级氧化还原活性酯虽然能被锌还原，但在本条件下不能有效形成有机锌中间体。
氧化还原活性酯（在DMF中相对于Ag/AgNO3的Ep = -1.59 V）和烯基噻蒽鎓盐（Ep = -1.68 V）的还原电位相当。然而，动力学分析表明，锌还原氧化还原活性酯的速度明显快于还原烯基噻蒽鎓盐（图4a,b）。观察到可溶性Zn(II)对氧化还原活性酯与金属锌的反应具有自催化效应，并确定添加烷基锌可以加速化学选择性还原，这可能通过路易斯酸配位到氧化还原活性酯实现。
图4. 机理研究（图片来源：Nature）
通过1H和13C NMR对RAE-1在DMF-d7中的锌介导还原进行分析，表明生成了持久性烷基锌物种。电喷雾电离质谱（ESI-MS）检测到与两个DMF分子配位的烷基锌物种，表明溶剂配位稳定了有机锌中间体。对锌介导还原的1H NMR分析揭示了三种主要副产物：通过氧化还原活性酯质子脱羧生成的烷烃、相应的羧酸以及自偶联产物，所有这些都表明在生成作为关键烷基化试剂的烷基锌过程中，脱羧步骤经历了自由基途径。相比之下，当还原在THF-d8中于25 °C或60 °C进行时，未观察到烷基锌形成的波谱证据。
为了定量原位生成的烷基锌中间体，在氧化还原活性酯与锌在DMF中反应2小时后加入碘，得到了来自RAE-1的烷基碘化物，产率为52%。在烷基化反应中加入10 mol% I2使产率提高了8%（图4c），这与原位锌活化一致。用直接由烷基碘制备的烷基锌试剂替代氧化还原活性酯，在其他条件相同的情况下于60 °C进行交叉偶联，得到78%的产物（图4d），这也支持原位形成的烷基锌试剂是交叉偶联反应的烷基化物种。
总结
Tobias Ritter教授课题组引入了一种极性脱羧交叉偶联途径，从羧酸生成持久性阴离子中间体，从而实现了两个原本不相容的瞬态自由基的选择性偶联。这种极性脱羧方法的发展引入了一种互补的、极性驱动的C–C键形成逆合成策略，并为烯烃的烷基化建立了新的逆合成逻辑。
文献详情：
Triptesh Kumar Roy, Federico Maria Tamborini, Roland Petzold, Jianhan Fu, Yiben Tang & Tobias Ritter. Decarboxylative alkylation of alkenes.
Nature, 2026, https://doi.org/10.1038/s41586-026-10463-1
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