L ncRNAs 是一类长度超过200个核苷酸、且无蛋白编码能力的RNA分子。 全面理解调控IAV复制的 lncRNA s 及其潜在机制 ， 对于 鉴定 新型抗病毒药物靶点至关重要 。研究表明， IAV 感染可 诱导 部分 lncRNAs 的表达以抑制病毒复制， 这类 lncRNA s 包括lncRNA-01615、lncRNA-155、lncRNA-45、lncRNA-61、lncRNA-AVAN、lncRNA-GBP1P1、lncRNA-IFITM4P、lncRNA-ISG20、lncRNA-ISR、lncRNA-IVRPIE、lncRNA-LINC01197、lncRNA-LINC02574、lncRNA-PINK1–2 : 5、lncRNA-RDUR、lncRNA-RPS6P3和lncRNA-SAAL ，它们构成了宿主的 自我防御机制 。有趣的是， 具有促进 IAV复制 功能 的lncRNA-NRAV、lncRNA-AROD和lncRNA-THRIL 在病毒感染后表达下调，这可能是宿主应对病毒感染的 另一 种 自我保护反应 。值得注意的是，尽管宿主可通过调控 lncRNAs 表达激活抗病毒免疫，但越来越多的证据表明， IAV 能够 劫持 部分 lncRNAs 以增强自身复制。此类 lncRNAs 包括 lncRNA-ACOD1、lncRNA-IPAN、lncRNA- MxA 、lncRNA-NSPL、lncRNA-PAAN、lncRNA-PCBP1-AS1、lncRNA-PSMB8-AS1、lncRNA-TSPOAP1-AS1、lncRNA-USP30-AS1和lncRNA-VIN。 然而， IAV 通过抑制 lncRNAs 介导的抗病毒防御、进而 拮抗 宿主免疫并 促进自身 复制的分子机制， 此前仍未被系统阐明 。
近日，International Journal of Biological Macromolecules期刊 在线发表了题为IAV inhibits the host antiviral defense mediated by LncRNA-LRIR to enhance viral replication的 研究成果 。该研究揭示了甲型流感病毒（ Influenza A Virus, 简称 IAV）拮抗宿主抗病毒免疫的全新分子机制，阐明 IAV 可通过抑制宿主长非编码 RNA （ Long Non-Coding RNAs ，简称 L ncRNAs ） 的 表达、削弱其介导的抗病毒 防御 以实现免疫逃逸并促进自身复制 ， 丰富了对IAV拮抗宿主天然免疫分子机制的认知 ， 为 新型抗流感药物 的研 发提供 全新靶点 与理论支撑 。
团队 总结 了IAV 与宿主互作 网络的研究进展，包括IAV与宿主 lnc RNA s 之间的相互作用 。为进一步探讨 lnc RNA s 在IAV感染中的作用， 团队 使用 流感病毒 WSN 毒株感染 A549 细胞，并在感染 12 小时后提取总 RNA 进行 全转录组测序 。 数据分析显示，感染 12 小时后 ， 共有 2735 条 lncRNA s 显著 下调，5289 条 lncRNA s 显著上调 （ foldchang e >2，p<0.05） 。 从中选取 8 条下调及 14 条上调的 lncRNAs 进行热图与火山图分析 。 这22条 lncRNAs 在WSN感染A549细胞后呈现极显著的差异表达，提示其可能在IAV感染过程中介导包括 调控 病毒复制在内的多种生物学功能。随后，研究采用 qRT –PCR对这些 lncRNAs 的差异表达进行验证。为快速筛选参与调控IAV复制的 lncRNAs ，将针对上述 lncRNAs 的siRNA转染至接种于24孔板的A549 细胞，随后进行WSN感染，并通过 空斑 实验 测定病毒滴度。结果显示，使用siRNA-1 干扰 LncRNA-ENST00000514933 可显著 促进 IAV复制，且调控作用 最为突出。 进一步功能实验证实，该lncRNA的 抗病毒活性 主要依赖于258至381 nt 和38-97 nt 的区域 ， 其可直接抑制IAV基因组的复制与转录。 然而， IAV 在感染过程中可主动抑制该lncRNA的表达， 削弱其介导的抗病毒防御功能， 为自身高效复制创造条件 。
SARS-CoV-2与IAV之间有许多相似之处 ，例如： 第一，两者同为 有包膜的单链RNA 病毒 ； 第二，两者都可以导致呼吸道感染， 且肺脏为两者共同的主要靶器官，A549 细胞为两者共同的常用细胞模型 ； 第三，IAV与SARS-CoV-2感染后，宿主RIG-I、MDA5、TLR3和TLR7等模式识别受体能够有效识别 vRNAs 并激活NF-κB、IRF3、IRF7等转录因子和JAK-STAT信号通路以此启动抗病毒天然免疫应答 ； 第四，IAV与SARS-CoV-2感染后均能够靶向抑制模式识别受体、信号蛋白分子、转录因子和干扰素受体介导的信号转导进而抑制干扰素及下游ISGs的表达 ， 以此发挥拮抗宿主天然免疫的作用 ； 第五，两者均存在跨宿主传播的风险并能引起急性肺损伤、多器官衰竭，其严重危害公共卫生安全 ； 第六，作为单链RNA病毒，抗原变异和毒力变异在两者跨宿主传播过程中均可发生 ； 第七，目前均可通过反向遗传技术快速获得拯救病毒。 鉴于IAV 具有相对系统的理论体系 且与SARS-CoV-2有 诸多相似之 处 ， 其 有望成为除 冠状病毒科成员之外，对SARS-CoV-2 研究最具参考价值的新标杆。此外， IAV研究成果可以为SARS-CoV-2与宿主互作的研究思路提供重要借鉴， 其中 包括 参与调控 SARS-CoV-2 复制的宿主生物分子的鉴定 。
自 COVID-19 疫情暴发以来已6 年有余，然而 ， lncRNAs 调控SARS-CoV-2复制及其相关机制的研究报道甚少 。 鉴于此， 总结了 一 些关于病毒- 宿主相互作用的观点，期 望能加速SARS-CoV-2与宿主 lncRNAs 相互作用的研究进程。简而言之，核心思想在于 鉴定 调控 SARS-CoV-2 复制的 lncRNAs 及其调控机制。 本研究中采用siRNA干扰策略实现关键 lncRNAs 的快速初筛，有效缩短了候选分子的鉴定周期，亦可为SARS-CoV-2相关研究提供重要参考 。 除 复制周期与抗病毒信号通路 外 ，lncRNA调控SARS-CoV-2复制的分子机制是否与 宿主限制因子、 宿主依赖因子、其他非编码RNA（通过海绵机制）、微肽、自噬、细胞凋亡、代谢重编程及应激颗粒形成相关，仍是未来亟待解答的科学问题。而SARS-CoV-2是否能够通过削弱lncRNA介导的抗病毒防御来促进病毒复制，也值得深入探究 。 对于未来未知新兴病毒，可借鉴 以上 总结的 lncRNAs 筛选与分子机制的探究思路 等 ，快速开展其与宿主 lncRNAs 的互作研究，为新 兴 病毒的抗病毒策略研发奠定理论基础 。
聚焦于IAV复制周期的抗病毒药物靶点图谱
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.146665
制版人：十一
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