近日，美国药监局批准了一种特殊的蛋白质降解药物——生物技术公司Arvinas的Veppanu，该药通过靶向导致现有疗法耐药的关键生物学驱动因素，为ESR1突变型ER+/HER2-晚期乳腺癌成人患者提供了一种新的治疗选择。

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据Arvinas公司5月1日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Veppanu(vepdegestrant)口服片剂用于治疗在至少接受过一线内分泌治疗后病情进展且经FDA授权的检测方法确诊为雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、雌激素受体1（ESR1）突变的晚期或转移性乳腺癌成人患者。新闻稿中指出，Veppanu是首个获得FDA批准的蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)，这是一种异双功能蛋白降解剂疗法。

值得注意的是，Veppanu是第三种口服选择性雌激素受体降解剂，另外两种为Menarini/Stemline公司的Orserdu和礼来公司的Inluriyo，分别于2023年1月和2025年9月获批用于治疗携带ESR1突变的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。另外，罗氏公司研发的giredestrant有望成为第4种，其已向美国提交审批申请，用于类似的二线适应症，预计将于12月18日前做出决定。

关于ESR1突变型ER+/HER2-晚期乳腺癌

乳腺癌是全球女性最常见的癌症，许多肿瘤的发生发展都与雌激素受体信号通路有关。尽管内分泌治疗仍然是转移性ER+/HER2-乳腺癌治疗的最重要部分，但接受内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗的患者中，高达40-50%存在ESR1突变，导致内分泌耐药和预后不良。这些患者通常病情进展迅速，一线治疗后可选择的治疗方案有限。

Veppanu的作用机制

Vepdegestrant是一种异双功能蛋白降解剂，可与ER和E3连接酶cereblon(CRBN)结合。这种相互作用导致ER发生降解级联反应，通过CRBN介导的多聚泛素化和蛋白酶体降解，最终降低乳腺癌细胞中ER蛋白的水平。该药可诱导野生型(WT)和突变型ER的降解，在体外抑制ER依赖性乳腺癌细胞系的增殖，并在WT和ESR1突变型乳腺癌模型中均表现出体内抗肿瘤活性。

Veppanu的关键性试验

批准基于评估了Veppanu疗效和安全性的VERITAC-2(NCT05654623)研究。这是一项随机、开放标签、活性对照、多中心3期试验，共纳入624例ER阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者，其中270例患者的肿瘤携带ESR1突变。这些患者在接受过1至2线内分泌治疗后出现疾病进展，其中包括至少1线CDK4/6抑制剂治疗。

辅助治疗期间或治疗结束后12个月内发生的疾病进展计为晚期/转移性疾病的一线内分泌治疗。绝经前和围绝经期女性及男性患者均接受促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂治疗。如果患者曾接受过晚期或转移性疾病的化疗，或在任何治疗方案中使用过氟维司群，或者在最近一次内分泌治疗的前6个月内出现疾病进展，则将其排除在外。

患者按1:1的比例随机分组，分别接受每日一次口服Veppanu 200mg（n=313），或在第1个疗程的第1天和第15天以及之后每月一次肌注氟维司群500mg（n=311）。随机分组按ESR1突变状态（检测到vs.未检测到）和内脏转移（有vs.无）进行分层。ESR1突变状态通过中心或本地检测血液循环肿瘤脱氧核糖核酸(ctDNA)来确定。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

主要的疗效评估指标是ESR1突变患者和总体人群的无进展生存期(PFS)，由盲法独立中心审查确定。此外，其他疗效指标还包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR），这些指标同样由盲法中央评审机构进行评估。

结果显示，在肿瘤携带ESR1突变的患者中，与氟维司群治疗组（N=134）相比，Veppanu治疗组（N=136）的无进展生存期显著改善，将疾病进展或死亡风险降低43%。总生存期数据尚不成熟，在进行无进展生存期分析时，该人群的死亡率为16%。

在肿瘤携带ESR1突变的患者中，Veppanu治疗组无进展生存期事件发生率为58%，中位无进展生存期为5个月，而氟维司群治疗组对应数值为71%和2.1个月。此外，Veppanu治疗组患有可测量疾病的患者有97例，其客观缓解率为19%，而氟维司群治疗组为100例，客观缓解率为4%，两组均尚无完全缓解患者。

在总体人群中，Veppanu最常见的（≥10%）不良反应，包括实验室异常，有白细胞减少、AST升高、肌肉骨骼疼痛、疲劳、血红蛋白减少、中性粒细胞减少、ALT升高、碱性磷酸酶升高、恶心、血钾降低、胆红素升高、食欲下降、心电图QT间期延长、血小板减少和便秘。

参考来源：‘Arvinas Announces FDA Approval of VEPPANU (vepdegestrant) for the Treatment of ESR1m, ER+/HER2- Advanced Breast Cancer’，新闻稿。Arvinas, Inc.；2026年5月1日发布。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指导，请咨询主治医师。