在过去，许多人认为肿瘤只是由恶性增殖的细胞构成的单一细胞团。然而，随着对肿瘤的深入探索，更多证据显示肿瘤实际上是一个微型生态系统，其中不仅包括癌细胞，还混杂着免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等多种细胞类型。这个被称为肿瘤微环境的生态系统，深刻影响着癌症的进展、转移以及对治疗的反应。
想象一下，未来某一天，医生只需抽取一管血液，就能清晰地了解患者肿瘤内部的微环境，从而预测癌症免疫疗法是否有效，并据此制定治疗策略。今日《自然》期刊的一项研究，就为这样的看似遥远的场景提供了科学依据。
来自梅奥诊所与斯坦福医学院的研究人员开发出了绘制肿瘤周围复杂生态系统图谱的方法。借助该技术，研究人员能实现对肿瘤微环境的高精度解析，并且仅通过简单的血液检测就能评估肿瘤的复杂生态系统。
在这项研究中，团队一共整合了超过1000万个单细胞和空间转录组数据，涵盖了乳腺癌、结肠癌、肝癌、黑色素瘤等多种人类恶性肿瘤。结合机器学习的“空间生态型分析工具”，他们发现了9种在癌症中普遍存在的多细胞空间生态型，并将其编号为SE1至SE9。
这9种生态型按照其与肿瘤边界的距离呈现出规律性分布。SE1位于肿瘤最外周的邻近间质区域，与早期应答基因相关；而SE9则深居肿瘤核心，与血管生成和肿瘤增殖密切相关。中间区域的生态型则呈现出更为丰富的功能特征，有的与免疫抑制相关，有的参与伤口愈合过程，还有的具有促进炎症反应的作用。
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尤为重要的是，其中3种生态型与免疫治疗的疗效密切相关。SE7和SE8与良好的免疫治疗反应呈正相关，而SE4则与治疗抵抗相关。这一发现为预测癌症患者对免疫治疗的响应提供了全新的生物标志物。
这项研究的另一项突破在于，科学家成功地将空间生态型检测延伸到了液体活检领域。他们开发了“液体生态型分析工具”，这是一种基于深度学习的框架，能够从患者血浆中的游离DNA甲基化谱中推断出肿瘤微环境中9种生态型的相对丰度。
研究团队对近100名黑色素瘤患者进行了验证。结果显示，从血液中检测到的生态型水平与直接从肿瘤组织中检测到的结果高度一致。更重要的是，治疗前血液中SE7和SE8水平较高的患者，接受免疫治疗后展现出更长的无进展生存期和总生存期；而SE4水平较高的患者则预后较差。这些预测能力甚至超越了目前临床上使用的肿瘤突变负荷和PD-L1表达水平等传统生物标志物。
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研究人员指出，这项新工具有着巨大的临床转化潜力。首先，液体活检技术创伤小、可重复性强，能够实现对肿瘤微环境的动态监测，为治疗方案的及时调整提供依据。其次，该框架具有跨癌种的适用性，不仅限于黑色素瘤，在肺癌、膀胱癌等多种癌症中都展现出良好的预测性能。
当然，这项技术距离大规模临床应用仍有一段路要走。研究团队指出，未来需要在前瞻性、多中心的大规模队列中进一步验证其有效性和可靠性。此外，该框架是否适用于其他治疗模式，如靶向治疗、细胞治疗等，也有待进一步探索。
参考资料：
[1] Zhang, W., Brown, E.L., Usmani, A. et al. Non-invasive profiling of the tumour microenvironment with spatial ecotypes. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10452-4
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