8个月瘤体缩小62%：司美替尼助NF1-PNF患儿从跛行到恢复正常活动|司美替尼助|手术|治疗|瘤体|错构瘤

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司美替尼为NF1-PNF患儿带来缩小瘤体、改善疼痛、重建功能的多维度获益。

1型神经纤维瘤病（NF1）是由常染色体NF1基因突变引起的肿瘤易感综合征，可累及皮肤、神经、骨骼等，新生儿发病率约为1/3000。NF1常见的临床表现包括色素性病变（如咖啡牛奶斑、腋窝或腹股沟雀斑、虹膜错构瘤即lisch结节）以及神经纤维瘤等[1-2]。其中丛状神经纤维瘤（PNF）发生率为30%~60%，好发于躯干、头颈及四肢，可沿神经丛弥漫性生长，浸润周围组织，导致疼痛、功能障碍、容貌畸形[1]。

本文报道1例12岁NF1-PNF患儿的诊疗经过。患儿因右踝关节巨大PNF导致进行性加重的疼痛、关节活动受限及跛行，无法正常穿鞋和参与体育活动。经多学科会诊评估无法手术切除。在口服MEK抑制剂司美替尼治疗后，患儿疼痛迅速缓解，瘤体显著缩小，生活质量明显改善，且药物耐受性良好[3]。现将该患儿的情况总结如下，以期为临床同类病例的治疗提供参考。

病例介绍

基本信息：患儿男，12岁。

主诉：发现咖啡牛奶斑12年，右踝关节活动受限伴疼痛5年，加重2月。

现病史：患儿出生后即出现颜面、躯干及四肢多发咖啡牛奶斑，点片状，形态不规则，不高于皮面。随年龄增长，咖啡牛奶斑逐渐增大、增多，并于腋窝、腹股沟出现雀斑。7年前发现右踝包块并逐渐增大，5年前逐渐出现疼痛及活动受限，因右踝包块肿大导致右脚鞋带无法系紧、不能穿高帮鞋子及正常号码鞋，无法正常参与学校跑步、跳高等体育活动。2个月前疼痛及关节活动受限加重，跛行明显，走路缓慢。

既往史：1年4个月前因脑积水行手术治疗，术后恢复可。

个人史：母孕期体健，孕足月因头围大、巨大儿行剖宫产，否认生后窒息史，出生体重4.3kg，智力运动正常。

家族史：父母非近亲结婚，否认神经纤维瘤病家族史，患儿5岁胞妹体健。

查体：全身皮肤略黑，面部、胸部、背部及四肢可见数十块咖啡牛奶斑，其中11块直径大于15mm，最大者位于右侧小腿至踝部，约25cm×20cm。腋窝及腹股沟可见雀斑。右侧小腿至踝关节、右侧锁骨上窝各见1枚包块，包块内可扪及多发小结节，触痛阳性，其中右侧踝关节包块最大，大小约16cm×14cm，表面覆盖深色咖啡牛奶斑及毛发。右侧小腿可触及1枚皮下结节，直径2cm×2cm，质韧。脊柱侧弯，右侧踝关节背屈、跖屈、内翻、外旋均受限伴疼痛，余关节活动自如。神经系统查体未见明确异常。

图1 患儿右踝关节PNF外观

辅助检查：

头MRI：双侧脑干、小脑、基底节、丘脑区T2不规则稍高信号，脑室增宽。

颈椎及胸椎MRI：右侧颈根部、胸腔入口及脊柱旁多发T2高信号结节影。

右下肢MRI：小腿中下段及踝关节皮下软组织广泛片状、结节状异常信号，符合神经纤维瘤病表现，可见靶征。

眼科裂隙灯下可见3枚虹膜错构瘤。

全外显子基因检测：NF1基因（染色体位置chr17:29557277），核苷酸改变：c.2991-1（IVS22）G>C，患儿父母均未检出该突变。

图2 患儿治疗前影像表现

A图和B图：头MRI示双侧基底节、丘脑、脑干T2WI稍高信号；C图：颈椎MRI示右侧颈根部、胸腔入口PNF；D图：胸椎MRI示胸椎旁PNF；E图：右下肢MRI示右下肢PNF（比例尺1:1cm）；F图：右下肢PNF靶征（白色箭头）

诊断：1型神经纤维瘤；丛状神经纤维瘤。

治疗与随访：

因患儿PNF与周围血管、组织关系密切，难以完全切除，经多学科会诊评估无法手术治疗。予以口服司美替尼25mg/m² bid，定期随访。

治疗3~6个月监测肝肾功能、心电图、心脏超声均未见异常。治疗过程中出现1~2级痤疮、口腔溃疡、甲沟炎等不良反应，经对症治疗好转，耐受良好，未调整剂量。

治疗1个月后右下肢PNF疼痛减轻，3个月后咖啡牛奶斑颜色明显变淡，6个月全身皮肤色素明显变浅，8个月后右下肢PNF包块显著缩小，关节活动受限及疼痛消失，患儿可穿正常鞋子并正常参与跑步、跳高等体育活动。复查右下肢MRI示PNF体积较治疗前缩小约62%。目前仍在持续随访中。

图3 治疗8月后右下肢丛状PNF（A，比例尺1:1cm）、靶征（B）

表1 患儿右侧下肢PNF、右侧锁骨上PNF于MRI测量结果（mm）

病例讨论

本例患儿7岁时出现右侧小腿至踝关节PNF，逐年增大，伴进行性加重的疼痛和关节活动受限。近年来，瘤体增长加速，疼痛进一步加重，导致患儿无法穿正常鞋子、不能参加跑步跳高等体育活动，影响了正常的学习与生活。患儿右小腿至踝关节存在巨大PNF，同时在右侧颈根部及胸腔入口、右侧上段胸椎脊柱旁、左侧中段胸椎脊柱旁发现多处PNF。

该患儿的临床表现与队列研究高度一致。PEDIA研究对207例NF1-PNF患儿进行系统分析，发现PNF最常见部位为躯干、头部及四肢，最常见的并发症是疼痛（45.1%），其次是外观畸形（29.6%）和活动受限（6.8%）。该研究对110例患儿行裂隙灯检查，34例存在虹膜错构瘤[4]。本例患儿PNF同样累及躯干（脊柱旁、胸腔入口）及四肢（右下肢），因右踝PNF导致长达5年的慢性疼痛，活动受限，生活质量下降，裂隙灯下亦检出3枚虹膜错构瘤，印证了全身系统性评估的重要性。

一般而言，无法手术的PNF主要包括以下情况：PNF包裹或接近重要结构、血管密集，手术风险极大，无法完全切除；PNF起源于重要的功能性神经，切除会导致重要神经功能受损；患者存在全身状况差、重要脏器功能不全、凝血功能严重障碍等其他手术禁忌证[1]。经多学科会诊评估，本例患儿的PNF与周围血管及组织关系密切，属于无法手术切除的情况。据统计，仅15%的NF1-PNF患者可以完全切除，而68%部分切除的患者会出现术后瘤体进展[5]。

真实世界数据进一步说明了手术治疗的局限性：PROMISE研究纳入1163例NF1-PNF患者，结果显示仅22.79%的患者接受了手术治疗。术后中位无进展生存期仅23.33个月，且无论切除范围如何，术后进展均难以避免：超过50%的部分切除患者在2年内出现疾病进展，即使是完全切除的患者，也有50%在4年内出现疾病进展[6]。

因此，为无法手术的PNF患儿寻求有效的药物治疗方案尤为迫切。靶向药物司美替尼为此提供了新的选择。一项纳入50例伴有症状、无法手术的NF1-PNF患儿的Ⅱ期临床试验（SPRINT研究）显示，司美替尼治疗2个月后患儿疼痛强度即出现下降，治疗4个月后14例达到确认的部分缓解，所有患者均未发生疾病进展；不良事件均为1~2级，经支持治疗后可缓解，无治疗中断[7]。

本例患儿接受司美替尼治疗后同样取得了多方面的临床获益。疼痛方面，口服1个月后右下肢PNF疼痛即明显减轻；外观方面，治疗3个月后咖啡牛奶斑颜色明显变淡，6个月后全身皮肤色素明显变浅；功能障碍方面，治疗8个月后右下肢PNF包块缩小62%，关节活动受限消失，患儿能够穿正常鞋子，并可正常参加跑步、跳高等体育活动。治疗过程中出现的痤疮、口腔溃疡、甲沟炎等均为1~2级，对症治疗后耐受良好，未减量或停药。上述结果表明，对于无法手术的NF1-PNF患儿，司美替尼能够快速缓解疼痛、显著缩小瘤体，且安全性良好，是可靠的靶向治疗选择。

专家总结

本病例展示了司美替尼在无法手术的NF1-PNF患儿中的明确疗效：治疗8个月后瘤体缩小62%，疼痛消失，关节功能恢复，患儿从跛行重返正常活动。对于不可切除的PNF，早期启动靶向MEK抑制剂治疗具有重要临床价值，可有效控制瘤体生长、改善功能障碍、提升生活质量。此类患儿在确诊后可考虑靶向药物治疗，并依托多学科协作进行长程管理。

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