神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasms,NENs）是一类具有独特病理特征、且通常预后较差的恶性肿瘤。其中，小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）是发病率及恶性程度最高的神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%-20%。SCLC进展迅速、转移早、预后极差，五年生存率不足10%。同时，SCLC也是典型的“冷肿瘤”，对免疫治疗响应不佳，但其内在机制尚不明确，临床上也缺乏有效的增敏治疗策略。
2026年5月7日，来自四川大学华西医院/生物治疗全国重点实验室的陈崇、刘玉、纳飞飞、张衍团队，以及成都中医药大学附属医院的王漫丽团队，在Cell杂志在线发表了题为A blood-brain barrier–like vascular gate limits immunotherapy efficacy in neuroendocrine cancers 的研究论文。该研究发现，包括SCLC在内的神经内分泌肿瘤中存在一种特殊的血管结构，该结构是阻碍免疫细胞进入肿瘤组织的关键“门控”，靶向该结构可显著提升免疫治疗的疗效。
研究团队发现，SCLC等神经内分泌肿瘤中的血管具有独特的病理特征：内皮细胞间紧密连接增加、基底膜增厚、周细胞覆盖致密。这些特征明显区别于其他类型肿瘤中高渗透性的典型血管结构，反而与中枢神经系统的血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）高度相似。更重要的是，该结构能够有效阻挡T细胞进入肿瘤组织。基于此，团队将这一新型血管结构命名为“血脑屏障样血管门控”（blood-brain barrier–like vascular gate,BVG）。
进一步的机制研究表明，SCLC肿瘤细胞通过转录因子ASCL1调控分泌蛋白IGFBP5的表达，IGFBP5将IGF1转运至内皮细胞表面的IGF1受体（IGF1R），从而激活内皮细胞中的IGF1信号通路，促进BVG的形成。因此，靶向ASCL1–IGFBP5–IGF1R轴可破坏BVG结构，增强免疫细胞浸润。特别值得注意的是，IGF1R抑制剂OSI-906——该药物在临床试验中安全性良好，但单药对SCLC无效——能够显著协同增效免疫治疗。
该研究不仅揭示了一种新型肿瘤血管结构BVG及其形成的分子调控机制，也阐明了SCLC等神经内分泌肿瘤免疫治疗疗效不佳的新原因，为这类恶性肿瘤的临床干预提供了全新的思路。
自上世纪70年代以来，肿瘤血管研究经历了从早期的抗血管治疗到近年的“血管正常化”治疗阶段，取得了一定进展。“血管正常化”旨在降低肿瘤血管异常升高的渗透性，从而帮助药物更好地到达肿瘤内部。而本研究聚焦于神经内分泌肿瘤中BVG结构，并证明破坏该结构可促进免疫细胞浸润、增敏免疫治疗——这一策略与传统“血管正常化”的思路相反，反而完善和拓展了该领域的理论内涵。
值得一提的是，陈崇-刘玉团队前期在肺癌免疫治疗获得性耐药机制研究中发现，肿瘤细胞能够表达胶原蛋白形成多重物理屏障，阻挡T细胞的浸润与杀伤（BioArt：）。上述系列成果提示，多种物理屏障在肿瘤病理特征及治疗响应中具有重要研究价值。
四川大学华西医院/生物治疗全国重点实验室王怡匀、钟艾伶、王博为论文的共同第一作者。四川大学华西医院/生物治疗全国重点实验室的陈崇教授、刘玉教授、纳飞飞教授、张衍教授，以及成都中医药大学附属医院王漫丽研究员为共同通讯作者。魏于全院士和卞修武院士对该研究提供了重要指导。
原文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00452-6
制版人： 十一
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