近日，中国科学技术大学杨振业团队与阮科团队，联合附属第一医院 / 安徽省立医院国静和张开光主任合作，在 PNAS 发表研究成果，Aurora-A Drives Sorafenib Resistance by Scaffolding Stress Granule Assembly via Phase Separation。揭示AuroraA通过液-液相分离（LLPS），以不依赖激酶活性的方式驱动应激颗粒（SGs）组装，进而介导肿瘤细胞对索拉非尼产生耐药的全新机制，为克服临床耐药提供了精准靶点与全新策略。
研究团队首先通过药物筛选发现，索拉非尼能 显著 诱导 Aurora A 发生细胞质液 - 液相分离，并快速招募至应激颗粒中，与 SGs 核心蛋白 G3BP1 共定位。借助活细胞实时成像技术，团队清晰捕捉到：索拉非尼处理后， Aurora A 与 G3BP1 双标记颗粒同步发生成核、融合、解离的动态液滴行为，而中心体定位的 Aurora A 不受影响，直观证实二者共凝聚的动态过程。
以往研究认为 Aurora A 的功能 主要 依赖激酶催化活性，但本研究通过多重实验 验证 激酶抑制不影响相分离：使用 Aurora A 特异性抑制剂 MLN8237 阻断激酶活性，或构建激酶死亡突变体（ D274A ），均不影响 Aurora A 的相分离与应激颗粒定位 。 进一步通过蛋白结构域截短、生物信息学分析发现， Aurora A 的 N 端内在无序区（ IDR ， 1–128 位氨基酸）是驱动相分离的关键区域，而非经典激酶结构域。
团队通过核磁共振（ NMR ）光谱技术（ ¹H ¹⁵N HSQC ）直接观测到： Aurora A 的 IDR 区可通过赖氨酸 / 精氨酸（ K/R ）正电残基直接结合 RNA ，而不与 G3BP1 发生直接蛋白 蛋白相互作用，最终形成 Aurora A–RNA–G3BP1 三元复合物，强力驱动应激颗粒组装。为验证这一结论，团队构建 IDR 区 K/R 电荷反转突变体（ KRmut ），结果显示：该突变体丧失 RNA 结合能力，无法发生相分离，也不能促进 G3BP1 液滴形成与应激颗粒组装，成为破解耐药的关键突破口。
最后， 在 细胞系和 小鼠移植瘤模型中，表达 Aurora A KRmut 的肝癌肿瘤，对索拉非尼的响应显著增强，肿瘤体积与重量大幅降低，而应激颗粒组装则被明显抑制，从体内验证了该机制的病理生理学意义。
本研究的意义在于：建立 “Aurora A 相分离 – 应激颗粒组装 – 索拉非尼耐药 ” 的分子关联；揭示 Aurora A 非激酶依赖的全新促癌功能， 为 激酶抑制剂 MLN8237 临床 试验提供参考 ；提出靶向相分离，而非单纯抑制激酶活性，逆转肿瘤 靶向 耐药 的新策略 。
中国科学技术大学生命科学与医学部博士生 孔令宇， 已毕业博士现广州医科大学博士后 钟福梅， 中国科学技术大学特任副研究员 余发智为论文的共同第一作者。研究得到 生命科学与医学部 测试中心 张家海高级工程师和安徽医科大学附属第一医院的杜瀛瀛主任的大力帮助。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2516469123
制版人：十一
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