幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染可以引起慢性胃炎、胃溃疡等上消化道疾病，并与胃癌的发生密切相关[1]。在上述H. pylori感染相关胃病的病程进展中，都伴随着不同程度的胃黏膜免疫炎症损伤，而后者也是H. pylori感染诱导胃溃疡发生发展甚至胃黏膜癌变的关键。蛋白酪氨酸磷酸酶受体F型多肽相互作用蛋白α4 (protein tyrosine phosphatase receptor type F polypeptide interacting protein alpha 4，PPFIA4) 是一种2003年鉴定且原本专属于神经系统的支架蛋白，其可以与其他蛋白结合进而调节细胞功能【2-6】。到目前为止，PPFIA4在H. pylori感染致慢性胃炎中的功能作用及其效应机制并不清楚。
近日，第三军医大学庄园/王斌团队利用H.pylori感染相关胃炎患者临床标本以及H.pylori感染致慢性胃炎动物模型，揭示了PPFIA4促进H.pylori胃粘膜定植和慢性胃炎进展的作用及其机制。该研究以Helicobacter pylori-induced PPFIA4 orchestrates immune network promoting gastritis and gastric bacterial colonization为题在线发表在J Clin Invest杂志上。
研究者利用临床样本，发现PPFIA4在H. pylori感染的原代胃粘膜和胃上皮细胞中显著增高并随炎症程度进展而逐渐增高；提示，胃上皮源性PPFIA4在H. pylori感染中发挥了促炎症作用。接着，研究者证实，PPFIA4主要是H. pylori依赖其毒力因子cagA感染胃上皮细胞进而激活AP-1信号通路促进其表达。更有趣的是，相对单独H. pylori刺激而言，IL-33与H. pylori协同刺激胃上皮细胞则可以显著诱导PPFIA4增高表达；并且在H. pylori感染阳性的胃炎患者胃粘膜中，IL-33与PPFIA4的表达也呈现正相关。更重要的是，研究者发现，在H. pylori感染阳性的胃炎患者胃粘膜中，PPFIA4表达与H. pylori的定植量以及炎症评分显著正相关。接着研究者建立了H. pylori感染致慢性胃炎动物模型并发现，相对于同窝对照小鼠（Ppfia4flox/flox），在胃上皮细胞特异性基因敲除PPFIA4小鼠（Ppfia4ΔGEC）的胃黏膜中，H. pylori定植量显著降低，同时也伴随着炎症减轻。进一步的机制研究揭示，PPFIA4通过其SAM1结构域直接结合CASK，CASK再结合AKT1，并进一步促进PPFIA4—CASK—AKT1复合物中AKT1磷酸化，从而活化下游NF-κB，最终驱动两个关键效应分子MMP1和CXCL3分泌。一方面，MMP1降解细胞间紧密连接蛋白E-cadherin和ZO-1，直接削弱黏膜屏障完整性，从而促进H. pylori在胃黏膜定植。另一方面，CXCL3趋化粒系免疫抑制性细胞（granulocytic myeloid-derived suppressor cells，G- MDSCs）的胃内流浸润；这群细胞不仅加剧胃炎，还通过抑制抗原特异性CD4+IFN-γ+T细胞，降低宿主的细菌清除能力，从而促进H. pylori在胃黏膜定植。另外，研究者还筛选到能够结合PPFIA4的SAM1结构域的小分子化合物Kira6，其可以有效瓦解PPFIA4—CASK—AKT1复合物形成及关闭下游信号，降低胃黏膜H. pylori定植和缓解胃炎进展。
PPFIA4促进幽门螺杆菌感染慢性化和胃炎进展的病理效应模式图
该发现首次发现了H. pylori感染过程中既促进感染定植又介导慢性炎症的新的病理性蛋白—PPFIA4，相关研究将为 H. pylori感染致慢性胃炎的免疫学机制提供新的实验依据和理论基础，同时也为相关疾病的防治提供新的潜在靶点。
原文链接：https://www.jci.org/articles/view/193848
制版人：十一
参考文献
1. Li Y, et al. Global prevalence of Helicobacter pylori infection between 1980 and 2022: a systematic review and meta-analysis.Lancet Gastroenterol. Hepatol.8, 553-564 (2023).
2. Wyszynski M, et al. Interaction between GRIP and liprin-alpha/SYD2 is required for AMPA receptor targeting.Neuron34, 39-52 (2002).
3. Schoch S, et al. RIM1alpha forms a protein scaffold for regulating neurotransmitter release at the active zone.Nature415, 321-326 (2002).
4. Ko J, et al. Interaction between liprin-alpha and GIT1 is required for AMPA receptor targeting.J.Neurosci.23, 1667-77 (2003).
5. Ko J, et al. Interaction of the ERC family of RIM-binding proteins with the liprin-alpha family of multidomain proteins.J.Biol.Chem.278, 42377-85 (2003).
6. Katoh M, Katoh M. Identification and characterization of human PPFIA4 gene in silico.Int.J.Mol.Med.12, 1009-1014 (2003).
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