ADC药物要发挥作用,光靠抗体"找到"肿瘤细胞还不够,还得"进门"——进入细胞内部。这个过程叫做"内吞"(Internalization),是ADC药效的关键环节。如果抗体挂在细胞表面却进不去,那弹头永远释放不了,药物就成了"哑弹"。

内吞的过程大致是这样的:抗体与肿瘤细胞表面的靶抗原结合后,细胞会把这段"抗原-抗体复合物"像吞食物一样包裹进一个小泡(内吞体),然后运送到细胞的"垃圾处理站"——溶酶体。在溶酶体的酸性环境中,连接子断裂,释放出细胞毒性载荷,杀死癌细胞。

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爱思益普开发了基于流式细胞术和共聚焦显微镜的抗体内吞检测方法,可定量评估抗体-受体复合物进入细胞的效率和动力学。流式细胞术像一台高速计数器,能快速统计大量细胞中抗体进入的比例;共聚焦显微镜则像一台高清摄像机,能实时观察抗体在细胞内的"旅行轨迹"——从细胞膜表面,到内吞体,再到溶酶体。

为什么内吞效率如此重要?因为不同靶点的内吞特性差异很大。有些靶点像"好客的主人",抗体一敲门就热情接待、迅速内吞;有些靶点则像"冷淡的邻居",抗体挂在门口很久也不让进。如果选择的靶点内吞效率低,即使抗体亲和力很高,ADC的整体药效也会大打折扣。

此外,内吞后的"旅行路线"也很关键。理想的路线是直奔溶酶体,在那里连接子断裂、弹头释放。但如果抗体在内吞体里"迷路"了,或者被细胞"吐"回细胞外(叫做回收),弹头就释放不了,药效同样会受损。爱思益普通过pH敏感染料标记和溶酶体抑制剂验证实验,实时监测ADC的内吞和溶酶体转运过程,帮助客户优化抗体和连接子设计。

在某HER2-ADC项目中,平台通过内化效率检测发现候选抗体的内吞速度较慢,进而通过抗体工程改造优化了Fc段结构,使内吞效率提升了约40%,为后续药效改善奠定了基础。