近日，苏州大学刘庄/巢宇/吴铎/陈红团队发表在国际知名期刊《Cell Reports Medicine》的一项最新研究为实体瘤的免疫细胞治疗带来了全新思路。研究团队开发出一种可注射的“肿瘤微环境调节”水凝胶微球。该技术能在采集肿瘤样本前，预先改造肿瘤内部环境，从而一举解决当前肿瘤浸润淋巴细胞疗法面临的核心瓶颈：TIL数量稀少、功能耗竭、体外扩增耗时漫长。这项研究成果为用于实体瘤的T细胞疗法注入了新的强大动能。
图形摘要
研究背景：TIL疗法的困境与破局点
肿瘤浸润淋巴细胞疗法是一种高度个性化的免疫疗法。其流程是从患者肿瘤组织中分离出已经浸润到肿瘤内部的T细胞，在体外大量扩增后，再回输到患者体内，以攻击肿瘤。由于其T细胞天然具有识别肿瘤新抗原和浸润肿瘤的能力，TIL疗法在治疗实体瘤方面潜力巨大，并于2024年首次获批用于晚期黑色素瘤。
然而，该疗法的广泛应用面临严峻挑战。实体瘤内部就像一座堡垒，致密的细胞外基质构成了物理屏障，而免疫抑制性的微环境则不断削弱免疫细胞的战斗力。这导致从肿瘤中能够采集到的TIL数量往往严重不足，且细胞状态疲惫、功能低下。其结果是为了获得足够治疗剂量的细胞，体外扩增过程可能长达一个月，许多患者因此错过治疗窗口，且最终回输的TIL细胞战斗力有限，疗效不尽如人意。
创新方法：先改造，再采集，微球技术重塑微环境
研究团队的创新策略是，在手术切除肿瘤以获取TIL之前，先对肿瘤内部的“战场环境”进行改造。他们设计了一种基于海藻酸钙的水凝胶微球，并利用喷雾冷冻干燥技术，将近100%负载量的两种关键“武器”——透明质酸酶与趋化因子CXCL9——封装其中。
当这种微球被注射到肿瘤内部后，便会持续释放这两种有效成分。透明质酸酶能够降解肿瘤细胞外基质的主要成分透明质酸，从而“疏松”肿瘤结构，改善血流灌注，缓解缺氧，为免疫细胞的浸润打开通道。与此同时，趋化因子CXCL9则扮演集结号的角色，主动招募表达CXCR3受体的效应T细胞向肿瘤内部迁移。
从量变到质变：TIL实现“华丽变身”
研究结果显示，这种联合改造策略效果显著。在小鼠结肠癌、肝癌等多种实体瘤模型中，经微球预处理后，肿瘤内浸润的T细胞总数增加了5-10倍，尤其是具有杀伤功能的CD8+ T细胞比例大幅提升。
更关键的是，这些新招募的TIL不仅数量多，而且“质量”高。它们受到肿瘤抗原的慢性刺激较少，因此耗竭程度低，代谢活性和增殖能力更强。当研究人员将这些从预处理肿瘤中采集的TIL进行体外扩增时，惊喜地发现：原本需要数周才能扩增到治疗所需数量的过程，被缩短至仅需10天左右。 这是因为起始细胞数量多、活性好，为扩增提供了绝佳基础。
进一步的细胞实验证实，这些“激活版”TIL展现出更强大的肿瘤细胞杀伤能力和细胞因子分泌水平。其T细胞受体克隆多样性也显著增加，意味着它们能识别更广泛的肿瘤抗原，对抗肿瘤的异质性和免疫逃逸。
协同增效：联合PD-1抑制剂实现“强强联合”
在治疗实验中，将扩增后的“激活版”TIL回输至荷瘤小鼠体内，相较于传统方法获取的TIL，显示出显著的肿瘤生长抑制和转移控制效果，并延长了小鼠生存期。
研究还发现，经微球预处理获得的TIL，其细胞表面的PD-1表达水平会随激活而升高。这为联合使用已成熟的PD-1抑制剂创造了绝佳条件。在侵袭性极强的乳腺癌肺转移模型实验中，单独使用“激活版”TIL或PD-1抑制剂效果有限，但两者联用产生了惊人的协同效应，显著清除了肺部转移灶，并使超过一半的小鼠获得长期生存甚至治愈。这为未来的临床联合治疗方案提供了强有力的实验依据。
研究意义与未来展望
研究的通过这种先改造战场，再招募士兵的策略，同时解决了TIL疗法在细胞数量和质量上的根本性难题。该微球采用已成熟的冷冻干燥工艺制备，具有良好的稳定性和批次间一致性，具备未来转化和标准化生产的潜力。在临床实践中，医生可在计划采集肿瘤样本前约一周，将微球注射入待切除的肿瘤病灶内。这为优化现有TIL疗法流程、大幅缩短制备时间、提升最终疗效，提供了一条极具临床应用前景的新路径。
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00211-9
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