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多价纳米颗粒疫苗可激发强效的T 细胞依赖性（TD）抗体应答，但其启动 CD4⁺T 细胞辅助作用的机制尚不明确。
2026年5月4日，中国科学院生物物理研究所侯百东、华兆琳共同通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为“Multivalent nanoparticles activate T-dependent antibody response via antigen presentation by both B cells and dendritic cells”的研究论文 。本研究发现，在AP205、铁蛋白等不同纳米颗粒载体平台中，抗原特异性B细胞均可作为抗原呈递细胞（APC）启动CD4⁺T细胞初始活化。
本研究以新冠病毒受体结合域（SARS-CoV-2RBD）与猴痘病毒A35抗原为模型证实：B细胞与树突状细胞（DC）可通过功能互补，共同启动CD4⁺T细胞的早期活化。在非B细胞缺失MHCII类分子表达的宿主体内，仅靠B细胞就足以驱动初始CD4⁺T细胞增殖。此外，B细胞介导的抗原呈递是引流淋巴结以外区域产生T细胞依赖性免疫应答所必需的关键环节。本研究揭示了多价纳米颗粒通过招募B细胞充当抗原呈递细胞的通用作用机制，同时为提升疫苗诱导的免疫效力提供了潜在策略。
多价纳米颗粒疫苗的兴起，推动结构生物学、免疫学与纳米技术实现跨领域融合并迎来变革式发展。早期研究发现：病毒或细菌表面重复排列的抗原结构可诱导强烈抗体应答。受此启发，研究者不仅开发了由病毒天然包膜或衣壳蛋白构成的病毒样颗粒（VLP）疫苗，还构建了多种纳米颗粒载体平台，用于展示天然不具备规则多价结构的病原体抗原。许多不同的蛋白质支架已被探索为构建这些纳米粒子平台奠定基础。植物表达系统可制备包膜蛋白嵌入脂质膜的病毒样颗粒，已应用于新冠疫苗研发。依托计算平台与深度学习技术，计算蛋白设计的最新进展还可从头设计蛋白支架，使其自组装为纳米颗粒，高精度展示病毒抗原。这些突破为解决疫苗学长期存在的难题开辟了新方向。
尽管技术发展迅速，但多价纳米颗粒疫苗增强免疫应答的免疫学机制仍未完全阐明。抗原价态与B细胞活化强度密切相关，主要通过B细胞受体（BCR）交联实现。提高抗原价态可降低B细胞活化的亲和力阈值，使更多B细胞克隆参与免疫应答。近期研究表明，多价抗原可规避Lyn介导的抑制信号通路，上调c-Myc与NF-κB活化，即便无T细胞辅助、无佐剂也能强效促进B细胞增殖。上述研究解释了多价疫苗如何通过B细胞固有机制诱发强效非T细胞依赖性（TI）抗体应答，但仍无法完全阐明其增强T细胞依赖性（TD）应答的分子机制。
树突状细胞（DC）是启动滤泡辅助性T细胞（Tfh）分化的核心细胞，而Tfh分化是T细胞依赖性B细胞应答的必要条件。与之相符，多数已获批临床的病毒样颗粒疫苗虽能强效结合BCR，仍需佐剂才能诱发稳健的T细胞依赖性抗体应答。通过吸附或自组装方式将抗原、佐剂整合入纳米颗粒，即便抗原未呈规则阵列排布，也能显著增强抗体应答。但对于专门靶向激活B细胞的多价纳米颗粒，树突状细胞在启动该类免疫应答中是否必需，目前尚无定论。
本课题组前期利用Qβ衍生病毒样颗粒（Qβ-VLPs）研究发现：抗原特异性B细胞而非树突状细胞，是启动初始CD4⁺T细胞活化、促进Tfh分化的主要抗原呈递细胞（APC）。这种以B细胞为主导的抗原呈递现象，在其他模型中同样存在。B细胞发挥有效抗原呈递功能依赖天然免疫信号，尤以Toll样受体（TLR）/MyD88通路最为关键。大肠杆菌组装Qβ-VLP时会包裹单链RNA（ssRNA），可作为TLR7天然配体，激活B细胞固有TLR7-MyD88信号通路。但由于Qβ-VLP应答中B细胞受体激活与TLR信号高度耦合，抗原多价性在决定抗原呈递细胞类型中的特异作用尚不明确。对于本身不含TLR固有配体的纳米颗粒，究竟由何种抗原呈递细胞启动初始CD4⁺T细胞应答，也一直悬而未决。
图形摘要（图源自Cell Reports ）
本研究选用AP205衍生病毒样颗粒（AP205-VLPs）作为灵活的多价抗原展示平台。为区分抗原多价性与天然免疫信号各自的作用，本研究构建两种其余组分完全一致、仅差异在于是否包裹单链RNA的AP205-VLPs制剂。研究发现仅依靠抗原多价性，就足以使抗原特异性B细胞充当抗原呈递细胞、启动初始CD4⁺T细胞活化；多价抗原无需佐剂即可诱导同源CD4⁺T细胞增殖。但完整Tfh分化与生发中心形成还需要额外天然免疫信号：既可由病毒样颗粒包裹ssRNA、激活B细胞固有TLR信号提供，也可由空病毒样颗粒联合外加佐剂共给药实现。B细胞介导的抗原呈递可支持引流淋巴结（dLN）以外的生发中心应答，并拓宽生发中心B细胞多样性。本研究揭示了一种全新分子机制，也为阐释多价纳米颗粒疫苗具备超强免疫原性提供了重要理论依据。
参考消息：
10.1016/j.celrep.2026.117332
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撰写| iNature
校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice
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