CCL | 中国海洋大学王杨团队在C1位取代的β-咔啉的不对称合成领域取得重要进展|β-咔啉|不对称|中国海洋大学|化合物|王杨|衍生物

导读

近日，中国海洋大学医药学院王杨教授团队利用一种新型阴离子结合的催化模式，实现了烯醇硅醚与亚胺之间的不对称催化亲核加成反应，以此为基础构建了一系列结构多样的高对映选择性C1位取代β-咔啉衍生物。相关研究成果以“Asymmetric catalytic construction of β-carbolines via nucleophilic addition of silylenol ethers with cyclic imines”为题，发表在Chinese Chemical Letters期刊上。

C1位取代的β -咔啉结构广泛存在于多种天然产物和具有生物活性的化合物中，具有多样的药理学特性。在对C1位取代的β -咔啉结构的多种合成方法中，对环状亚胺或亚胺鎓进行不对称亲核加成已成为构建这一重要骨架最高效的方法之一。尽管该策略已成功应用于酮类、烯酮类、氮杂内酯类、吲哚类及硼烷类作为亲核试剂（图1a），但开发替代性亲核试剂仍极具必要性，可以拓展β -咔啉衍生物的结构多样性。现有的烯醇硅醚与环状亚胺的不对称亲核加成反应仅通过手性底物或手性助剂进行，且其对映选择性仅处于中等水平，后续还需额外步骤去除手性助剂，导致原子利用率较低（图1b）。

中国海洋大学王杨教授团队致力于发展咔啉类化合物的新型不对称催化合成方法研究。近日，该团队在Chinese Chemical Letters上发表论文，利用一种新型阴离子结合的催化模式，实现了烯醇硅醚与亚胺之间的不对称催化亲核加成反应，以此为基础构建了一系列结构多样的高对映选择性C1位取代 β -咔啉衍生物（图1c）。该反应模式具有广泛的底物范围以及高的产率和对映选择性。

图1 通过烯醇硅醚与亚胺不对称合成C1位取代的β-咔啉

此外，作者还通过控制实验证明吲哚的游离N-H键在调控反应活性和对映选择性方面起着关键作用（图2a）。为验证该反应体系的实用价值，作者对其合成应用进行了系统探究（图2b）。在三乙基硅氢和TFA作用下，化合物3a以95%的产率被还原为化合物4a，且对映纯度未发生任何损失。随后对Troc基团进行脱保护，以88%的产率得到未保护的β-咔啉化合物5a，对映选择性得以保持。值得注意的是，该不对称合成方法的实用性通过将产物3s转化为化合物5b得到了进一步验证。化合物5b是合成具有生物活性的canthin-5,6-二酮生物碱的关键中间体。借助化合物5b，一步合成路线可便捷获得先前报道的关键中间体6a、6b和6c—这些多用途前体可用于合成多种天然产物，包括（−）-harmicine、（−）-yohimbone、（−）-yohimbol、（−）-alloyohimbone、（−）-17-epiyohimbol、（−）-arboricine和（−）-geissoschizol。