三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）是恶性程度最高的乳腺癌亚型，由于缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，这类乳腺癌患者无法从激素治疗或HER2靶向治疗中获益。
目前，针对TNBC的治疗手段相对有限，传统化疗虽然可以缓解部分症状，但疗效往往不持久。并且，只有部分患者能从化疗中获得理想效果。为什么同样的药物，在不同患者身上效果差异如此之大？科学家们一直在寻找答案。
今日，一项发表在《自然》杂志上的研究，通过对超100名TNBC患者的近43万个细胞进行单细胞分析，绘制出了一张前所未有的“肿瘤细胞地图”。他们发现，不同患者之间的肿瘤在基因和细胞水平上具有独特的特征，并且可能会影响免疫系统功能以及对治疗的反应。此外，他们还发现了帮助预测患者对化疗反应程度的新策略，有望助力判断哪些患者更易从化疗中受益。
研究人员发现，根据癌细胞自身的基因表达特征，可以将三阴性乳腺癌患者分为四种不同的“原型”，这四种原型与化疗反应密切相关：
原型1（ARC1）类似于乳腺分泌性细胞，与细胞凋亡和上皮-间充质转化相关；
原型2（ARC2）类似于基底细胞，与较差的化疗反应相关。携带这种原型的患者对化疗不敏感，更容易出现残留病灶；
原型3（ARC3）以干扰素信号通路活跃为特征，与良好的化疗反应密切相关。这类患者更容易实现病理完全缓解——即化疗后肿瘤完全消失；
原型4（ARC4）富集雄激素受体，代表了一类激素通路活跃的亚型。
▲研究示意图（图片来源：原始论文[1]）
过去的分析方式常常会将癌细胞、免疫细胞与其他细胞混杂在一起，结果发现，有些三阴性乳腺癌患者肿瘤里，与免疫相关的基因非常活跃。他们曾将这种类型称为“免疫调节型”，代表着肿瘤的免疫环境很活跃。
然而，新研究基于单个细胞的分析策略表明，过去找到的这些“免疫调节型”三阴性乳腺癌，很可能并非反映了肿瘤周围免疫细胞的活跃程度，反而是癌细胞自身的基因特征。
此外，研究发现一个肿瘤内部并非所有癌细胞都有着相同的特征。研究团队识别出13种在单个癌细胞层面反复出现的基因表达程序，这些程序反映了肿瘤内部的异质性。与良好化疗反应相关的程序包括，干扰素信号程序、细胞周期S期程序和内质网应激程序。
图片来源：123RF
在肿瘤微环境中，免疫细胞的组成同样至关重要。研究发现，与T细胞相比，巨噬细胞与化疗反应的关系更为密切。在化疗效果好的患者中，干扰素信号相关的巨噬细胞更为丰富。而在化疗效果差的患者中，与血管生成和细胞外基质重塑相关的巨噬细胞则占据主导地位。基于这些发现，研究人员开发了两个预测化疗反应的模型，可以通过常规检测技术预测患者是否属于高风险人群。
这项研究为三阴性乳腺癌的治疗提供了新的思路。通过分析患者肿瘤的类型，医生在未来有望更准确地预判化疗效果，为高风险患者提前规划替代治疗策略。此外，增强特定巨噬细胞亚型的抗肿瘤功能，或者靶向肿瘤相关巨噬细胞，可能成为新的疗法研发方向。
参考资料：
[1] Yan, Y., Lin, Y., Kumar, T. et al. Ecotypes of triple-negative breast cancer in response to chemotherapy. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10469-9
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