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关键词：#征战CA #Healsan临床科研
空间转录组正在重塑肿瘤微环境研究，但高成本限制了其在大队列中的临床转化。本文发表于 Cell，提出深度学习模型 Path2Space：仅基于常规H&E病理切片，预测组织空间位置上的基因表达，从而低成本重建乳腺癌空间转录组图谱。
这项研究的临床意义在于，它不是单纯做“AI看病理图”，而是试图把H&E切片转化为空间分子数据。作者进一步证明，这些AI推断的空间表达模式可用于定义乳腺癌空间亚型，并预测化疗和曲妥珠单抗治疗反应，部分性能甚至优于传统bulk RNA-seq标志物。
第一，Path2Space可从H&E预测上万基因的空间表达。
模型在乳腺癌Visium空间转录组数据上训练，预测14,068个基因。第4–5页图1和图2显示，Path2Space可较好重建CHEK2、ERBB2/HER2、CDH1等临床相关基因的空间表达，并在HEST、Martinez、HTAN三个外部队列中保持泛化性能。
第二，模型性能优于多种既有空间表达预测方法。
第6页图3显示，Path2Space与16种空间转录组预测模型比较，在交叉验证和外部验证中均取得最高或接近最高的基因表达预测相关性。补充分析还提示，其性能在不同组织保存方式中相对稳定，包括FFPE样本。
第三，AI推断的空间表达可识别肿瘤细胞、淋巴细胞和基质区域。
第7–8页图4显示，Path2Space预测表达可反映癌细胞、淋巴细胞和基质细胞的空间分布，并能进行细胞组成推断。也就是说，模型不仅学习了染色强度或形态噪声，而是捕捉到与肿瘤微环境相关的分子结构。
第四，乳腺癌可被划分为三类空间亚型。
作者将Path2Space应用于TCGA乳腺癌H&E切片，识别出11类空间转录组簇，并进一步定义三种SpatioTypes：增殖富集型、免疫调节型和免疫惰性型。第9–10页图5显示，免疫惰性型患者无病生存更差，且这一风险在校正年龄和分期后仍存在。
第五，HER2空间异质性可预测曲妥珠单抗疗效。
研究提出HER2 SPAND指标，用于衡量HER2通路活性在空间邻域中的异质性。第11页图6显示，HER2 SPAND在TransNEO、PBCP、IMPRESS和Cedars-Sinai四个曲妥珠单抗治疗队列中均可预测病理完全缓解，且在HER2高表达肿瘤中表现尤其突出。
第六，空间TME组成可预测化疗和抗HER2治疗反应。
第12–13页图7显示，基于11个空间簇组成的模型可预测新辅助化疗和曲妥珠单抗疗效，并在多个外部队列中验证。免疫惰性相关cluster 4与化疗和曲妥珠单抗反应差相关。
研究启示与展望 | 医生科学家下一步应如何做？
对医生科学家而言，这项研究提示：常规H&E切片可能不再只是形态学资料，而可成为低成本空间组学入口。对于拥有大量历史病理切片和随访结局的医院队列，Path2Space类模型有望把“沉睡的病理档案”转化为可分析的空间分子资源。
临床研究下一步可围绕三个方向推进。第一，在本地乳腺癌队列中验证SpatioType是否独立于分期、分子分型、TILs和Ki-67预测预后。第二，在HER2阳性新辅助治疗队列中验证HER2空间异质性是否优于传统IHC、FISH和bulk RNA-seq。第三，将AI空间病理标志物与临床变量、影像、IHC和真实治疗结局联合建模，评估其是否能改变治疗决策。
但转化仍需谨慎。该研究是计算性回顾性分析，模型性能依赖切片质量、扫描标准、染色一致性和癌种特异训练；作者也指出，乳腺癌训练模型不能直接外推到其他癌种。未来真正进入临床前，还需要前瞻性、多中心、标准化病理流程和可解释性验证。
参考来源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.023
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编辑：Amber Wang，助理：ChatGPT
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