三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中侵袭性最强、预后最差的亚型，且缺乏有效的靶 向治疗 手段。肿瘤细胞在快速增殖和转移过程中，内质网蛋白折叠负担显著增加，导致未折叠蛋白积累，持续激活未折叠蛋白反应。这种慢性内质网应激反而成为TNBC赖以生存的“成瘾”机制，帮助细胞适应应激环境并维持恶性表型。蛋白质二硫键异构酶A4（PDIA4）是内质网中关键的分子伴侣和氧化还原酶，在多种肿瘤中高表达，促进肿瘤细胞应激适应和转移。然而，PDIA4的转录调控机制及其作为治疗靶点的潜力尚不明确。另一方面，Hippo信号通路的效应因子YAP/TEAD4转录复合物在TNBC中异常激活，驱动 促转移 基因表达。天然产物长期以来是抗肿瘤药物的重要来源。三叶青作为一种传统中药，其多糖成分（THP）显示出抗炎、抗氧化及初步的抗肿瘤活性，但THP是否通过调控内质网应激适应机制抑制TNBC转移，以及其具体分子机制，仍需系统研究。
近日， 福建医科大学附属第一医院王丽虹、姜伟研究员与浙江中医药大学丁志山教授团队 在Advanced Science发表题为TetrastigmaHemsleyanumPolysaccharide Suppresses Triple-Negative Breast Cancer by Disrupting the Hippo-YAP/TEAD4-PDIA4 Axis and Endoplasmic Reticulum Stress Adaptation的研究 文章，发现THP通过破坏Hippo-YAP/TEAD4-PDIA4轴，瓦解TNBC细胞对内质网应激的“成瘾”依赖，从而显著抑制肿瘤转移。
该 研究首先通过化学表征明确了THP的组成与纯度，并在体外实验中证实THP在非细胞毒性浓度下即可有效抑制TNBC细胞的迁移、侵袭、血管生成及胞内钙离子水平。机制 研究证明， THP 能够 激活Hippo激酶级联（MST1-LATS1），促使YAP磷酸化、胞质滞留并降解，同时下调TEAD4蛋白表达，从而阻断YAP/TEAD4复合物对PDIA4启动子的直接转录激活。PDIA4的下调导致内质网蛋白稳态崩溃，诱导不可逆的致死性内质网应激，并 干扰 PDIA4 介 导的钙信号与代谢重编程。在动物模型中，THP能够安全、有效地抑制TNBC 小鼠模型 的肺转移；患者来源的类器官及斑马鱼异种移植模型也进一步验证了上述 抗转移 效果。 该 研究确立了Hippo-YAP/TEAD4-PDIA4 轴作为 TNBC的可干预靶点，并将THP定义为靶向 该轴的首类 天然多糖候选药物。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519006
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