李冠乔/詹启敏团队发表重要综述！首创肿瘤药物的全球创新格局演变，四大原型框架勾勒未来研发蓝图|新药上市申请|李冠乔|肿瘤治疗|肿瘤药物|詹启敏|靶点

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肿瘤治疗领域正迎来前所未有的创新浪潮。近日，清华大学李冠乔副教授&北京大学詹启敏院士团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表一篇重要综述：全球首创肿瘤药物的研发与批准已进入持续加速阶段，其中，2024年更是创下历史纪录，共有12款首创肿瘤疗法在全球范围内获得批准。文章系统性地提出了一个分析框架，将首创药物的创新路径归纳为四大原型，为理解当下肿瘤治疗的突破性进展与未来方向提供了清晰蓝图。

标志着癌症治疗连续创新浪潮中关键机制突破的首创药物里程碑式获批

全球创新加速，2024年成果丰硕

2009–2024年已获批首创 (FIC) 与潜在首创 (PFIC) 肿瘤产品的全球格局

文章回顾了2009年至2024年间的全球肿瘤药物创新格局。在此期间，共有93款“首创”肿瘤药物在至少一个国家获得上市批准。“首创”药物被定义为具有全新作用机制或靶向此前未成药分子靶点的疗法，它们是癌症治疗创新的核心驱动力。

研究数据显示，肿瘤药物创新呈现显著上升趋势。值得一提的是，2024年成为标志性年份，全年共有12款首创疗法获批，创下历史新高。这些获批药物中，9款来自美国FDA，2款来自日本PMDA，1款来自中国NMPA，反映了全球多极化创新格局的深化。

四大创新原型，解析突破路径

首创肿瘤药物的四种创新原型

为厘清首创药物背后的创新逻辑，研究团队构建了一个全新的分析框架，将首创肿瘤药物归纳为四种核心创新原型：

新靶点：针对此前未被靶向的全新分子实体，如免疫检查点PD-1、CTLA-4，或DNA修复关键蛋白PARP。这类创新是过去十几年的主力，占已获批首创药物的55.9%。例如，PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗开启了肿瘤免疫治疗新时代，而PARP抑制剂奥拉帕利则首次在临床上验证了“合成致死”这一革命性治疗理念。
新突变亚型：针对已知致癌通路中由特定生物标志物定义的耐药突变或患者亚群。例如，奥希替尼可选择性抑制EGFR T790M耐药突变，为耐药的非小细胞肺癌患者重获治疗希望。
新作用机制/新模态：利用新兴的治疗形式，如双特异性抗体、抗体偶联药物、蛋白降解靶向嵌合体、细胞疗法等。这类创新在研管线中占比高达58.0%，代表着未来的主要方向。2024年获批的Tarlatamab是全球首个用于实体瘤的双特异性T细胞衔接器，靶向小细胞肺癌的高表达靶点DLL3。
新多靶点策略：通过全新配置同时作用于多个已确立的靶点，以克服通路冗余和肿瘤异质性。例如，卡博替尼和仑伐替尼等药物可抑制多种受体酪氨酸激酶，在多种实体瘤中显示疗效。

2009年至2024年已获批首创药物按其作用机制的分类

技术平台驱动，激活“旧靶点”与新可能

首创疗法与癌症特征的对应关系图谱

创新的爆发不仅源于新靶点的发现，更得益于革命性技术平台的成熟。这些平台以全新的方式干预生物学过程，极大地扩展了“可成药”的边界。

细胞与基因治疗：如CAR-T细胞疗法，将患者自身的T细胞改造成“活体药物”，在血液肿瘤中取得了治愈性突破。2024年，首款TCR-T细胞疗法Afamitresgene autoleucel获批，标志着细胞疗法向靶向细胞内抗原的实体瘤进军。
抗体偶联药物：如同“生物导弹”，将抗体的靶向性与高活性细胞毒性药物结合，显著提高了治疗窗口。目前已有11款ADC药物作为首创疗法获批。
蛋白降解技术：以PROTAC为代表的靶向蛋白降解技术，能彻底清除而不仅仅是抑制致病蛋白，为靶向传统“不可成药”的转录因子等靶点提供了可能。
癌症疫苗：尤其是基于mRNA技术的个性化新抗原疫苗，通过激发患者自身免疫系统特异性攻击肿瘤，在术后防止复发方面展现出巨大潜力。

这些平台技术甚至能“激活旧靶点”，例如CD19，已通过CAR-T、ADC和双特异性抗体三种截然不同的模式成功成药，展现出平台创新带来的巨大延展性。