Cell Metab | 黄建/邱福铭团队揭示肠道菌群代谢物DCA驱动乳腺癌免疫抑制微环境形成|乳癌|乳腺癌|代谢物|免疫性疾病|肠道菌群|肿瘤细胞|邱福铭|黄建

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一。尽管近年来治疗手段不断发展，肿瘤免疫抑制微环境仍是限制患者长期获益的重要因素。

肠道菌群作为宿主代谢和免疫稳态的重要调节者，已被证明能够影响多种肿瘤的发生发展和治疗反应。

然而，对于发生于远端组织的乳腺癌而言，肠道菌群如何跨器官调控肿瘤局部免疫微环境，仍缺乏清晰的机制解释。

2026 年 5 月 12 日，浙江大学医学院附属第二医院黄建、邱福铭团队在Cell Metabolism发表题为Gut microbiota-derived deoxycholic acid shapes an immunosuppressive tumor microenvironment and promotes breast cancer progression的研究论文。该研究发现，肠道菌群来源的次级胆汁酸脱氧胆酸（deoxycholic acid，DCA）可通过激活FXR–NF-κB–IL-6信号通路，促进免疫抑制性微环境形成并推动乳腺癌进展。

研究团队首先对乳腺良恶性疾病患者粪便样本进行 16S rRNA 测序分析，发现乳腺癌进展过程中肠道菌群组成发生明显改变：恶性乳腺癌患者肠道菌群中毛螺菌科（ Lachnospiraceae ）显著富集，并与疾病进展相关。类似变化也在 4T1 原位乳腺癌小鼠模型中得到验证：随着肿瘤进展， Lachnospiraceae 逐渐增加，提示其可能参与乳腺癌发展过程。

利用宏基因组分析进一步发现， Lachnospiraceae 家族成员 Enterocloster bolteae 在肿瘤进展阶段明显升高。单菌回输实验证实， E. bolteae 定植可直接促进乳腺肿瘤生长，并伴随肿瘤免疫微环境发生改变。

为了进一步解析 E. bolteae 介导的肿瘤微环境改变，研究团队对肿瘤组织进行了单细胞 RNA 测序。发现 E. bolteae 处理后，粒细胞型髓源性抑制细胞（ G-MDSCs ）在肿瘤组织中显著富集，并伴随 Th17 相关通路激活。在回输荷瘤小鼠来源粪便同样呈现 G-MDSCs 和 Th17 细胞显著增加，而 M-MDSCs 及 Th1/Tc1 反应未见明显改变。这说明肠道菌群并非简单诱导全局性免疫抑制，而是选择性塑造了以 G-MDSCs 和 Th17 细胞为特征的促肿瘤免疫微环境。

那么，肠道菌群如何将其作用传递至乳腺肿瘤局部？

研究团队随后将菌群测序与非靶向代谢组学相结合，寻找连接肠道菌群与肿瘤免疫重塑的关键代谢物。分析发现，胆汁酸代谢通路在乳腺癌进程中显著增强，其中次级胆汁酸 DCA 升高最为突出，并与毛螺菌科丰度呈正相关。

围绕这一菌群 - 代谢物关联，研究人员进一步通过粪菌移植、 E. bolteae 定植和甲硝唑干预进行验证： 1 ）粪菌移植实验显示，回输荷瘤小鼠来源粪便能够提高宿主 DCA 水平并促进乳腺肿瘤生长； 2 ） E. bolteae 定植则进一步支持了特定菌株在这一过程中的作用； 3 ）相反，甲硝唑抑制相关厌氧菌后， DCA 水平下降，肿瘤生长减缓。值得注意的是，在生理至病理相关浓度范围内， DCA 对肿瘤细胞自身增殖并无显著促进作用，提示其促肿瘤效应更可能依赖肿瘤微环境重塑。

机制上， DCA 是核受体 FXR 的天然配体。研究发现， FXR 在恶性程度较高的非管腔型乳腺癌中表达更高，并与较差预后相关。荧光标记 DCA 示踪实验显示， DCA 主要被肿瘤细胞摄取。进入肿瘤细胞后， DCA 可激活 FXR ，进而诱导 NF- κ B 信号通路活化和 IL-6 分泌增加。 shRNA 敲低 FXR 或使用 FXR 抑制剂 ZGS 均可阻断这一效应。功能实验进一步表明， DCA 处理后的肿瘤细胞对 G-MDSCs 的趋化能力增强，同时更易诱导 T 细胞向 Th17 方向分化；而抑制 FXR 、阻断 NF- κB 信号或中和 IL-6 后，上述效应均明显减弱。