二甲双胍自 1957 年用于临床以来，已成为全球应用最广泛的口服降糖药，惠及超过 1.5 亿患者。近年来，这一百年老药的非经典功能频频登上Nature、Cell等顶级期刊，展现出减重、抗肿瘤、延缓衰老等多重健康获益 —— 从延缓灵长类大脑衰老，到协同增强抗肿瘤免疫，二甲双胍正被重新定义为一款极具转化潜力的多靶点代谢调节剂
2026 年 5 月 8 日，Nature Metabolism发表了来自美国西北大学科研团队的论文。研究首先利用人类临床代谢组学数据锁定了一个关键现象：服用二甲双胍后，血浆瓜氨酸是最显著下降的代谢物。由于瓜氨酸的合成酶 OTC 和 CPS1 仅表达于肝脏和小肠，且完全依赖线粒体基质内的 ATP，研究者构建了肠道上皮特异性表达 NDI1（一种对二甲双胍不敏感的酵母替代氧化酶）的转基因小鼠。结果发现，在正常小鼠中，二甲双胍显著降低了肠道琥珀酸/富马酸比值以及肠组织和血浆中的瓜氨酸水平；而在 Vil-Cre:NDI1 小鼠中，这些变化均被消除，肝脏瓜氨酸则不受影响。这就证明，二甲双胍在体内确实通过抑制肠道上皮细胞的线粒体复合物 I 来阻断瓜氨酸合成。
研究进一步探究了复合物 I 抑制对葡萄糖代谢的影响。临床中已知二甲双胍会干扰 FDG-PET 的肠道成像，本研究的 PET 和 2-DG 示踪实验显示，在正常小鼠中，二甲双胍可显著增加肠道对葡萄糖的摄取，同时升高血乳酸、乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）及 GDF15 水平；而在 Vil-Cre:NDI1 小鼠中，这些效应完全消失。口服 U-¹³C₆-葡萄糖示踪进一步证实，二甲双胍促进葡萄糖向乳酸转化的过程同样依赖肠道复合物 I。这表明，抑制复合物 I 后，肠道被重编程为一个活跃的葡萄糖代谢器官，通过增强糖酵解来清除血液中的葡萄糖。
那么这种肠道糖酵解激活是否真正贡献于二甲双胍的整体降糖效果？在高脂饮食诱导的肥胖小鼠和正常饮食小鼠中，Vil-Cre:NDI1 均显著削弱了二甲双胍降低血糖、改善口服及腹腔葡萄糖耐量、降低餐后血糖和胰岛素的作用。丙酮酸耐量试验也显示，二甲双胍改善丙酮酸代谢的效应同样依赖于肠道复合物 I。更重要的是，这一机制并非二甲双胍独有 —— 另一双胍类药物苯乙双胍以及植物来源的小檗碱，其急性降糖作用同样完全依赖于肠道 NDI1 的表达，尤其在与肠道特异性 P-糖蛋白抑制剂联用后，小檗碱的降糖效应极为突出。这表明，肠道线粒体复合物 I 是一个在不同结构和来源的降糖药物中保守的核心靶点。
二甲双胍通过抑制肠道上皮细胞线粒体复合物 I，重编程肠道代谢，增强糖酵解与乳酸生成，进而发挥降糖作用。Bilusic 等人 2026 年 4 月在EMBO Molecular Medicine发表的研究进一步拓展了这一代谢调控网络的临床意义：他们首次在非糖尿病的前列腺癌患者中证实，二甲双胍治疗可显著升高血清中的乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）水平，其升高幅度与剧烈运动后相当，并且与患者在接受抗雄激素治疗期间的体重管理改善密切相关。这一发现不仅将「二甲双胍 → 复合物 I 抑制 → 乳酸代谢 →Lac-Phe 产生」的机制链路从基础研究延伸至肿瘤临床，还提示二甲双胍可能通过「模拟运动」的代谢效应，在缺乏运动能力的癌症患者中改善治疗相关的体重增加与代谢紊乱，为理解二甲双胍在肿瘤支持治疗中的多重获益提供了新的分子解释。
参考资料：
Sebo, Z.L., Chakrabarty, R.P., Grant, R.A. et al. Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control. Nat Metab (2026).
Bilusic, M., Gannamedi, D.P., Challu, B. et al. The anti-obesogenic metabolite, Lac-Phe, is elevated by metformin treatment in prostate cancer patients. EMBO Mol Med (2026).
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