围绝经期（即女性进入更年期前后）是抑郁症高发阶段，但原因并不完全清楚。过去研究发现，很多抑郁患者存在血糖调节异常，而大脑对血糖变化特别敏感，尤其是负责情绪和记忆的“海马”区域。
基于此，沈阳药科大学Takashi Ikejima&刘晓玲等研究团队在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志发表了“High glucose induces hippocampal neuron impairment through the SKP1/COX7C pathway: A potential mechanism for perimenopausal depression”揭示了高血糖通过 SKP1/COX7C 通路诱导海马神经元损伤：围绝经期抑郁的潜在机制。
本研究发现，在卵巢毒素（VCD）诱导的围绝经期小鼠中，部分个体表现出明显抑郁样行为（“抑郁易感组”），而另一些则相对抵抗。通过行为学筛选和机制探索揭示：海马局部高血糖是驱动抑郁易感性的关键因素，不仅伴随线粒体结构与功能异常，还特异性下调线粒体呼吸链复合物关键亚基COX7C。进一步实验证实，高血糖通过SKP1依赖的泛素化途径促进COX7C降解，导致神经元能量代谢障碍和损伤。口服SGLT2抑制剂恩格列净可改善海马葡萄糖代谢并缓解抑郁行为，而直接向海马输注葡萄糖则加重症状。该研究首次将围绝经期抑郁、脑内葡萄糖失调与SKP1/COX7C通路联系起来，提出调控这一轴心可作为治疗围绝经期抑郁的新策略。
图一 腹腔注射VCD可诱发抑郁样行为并升高海马葡萄糖水平
为了探究脑葡萄糖代谢与抑郁行为的关系，研究者采用卵巢毒性物质VCD连续注射20天，成功构建了围绝经期小鼠模型，表现为动情周期延长、子宫壁变薄且无其他器官损伤。
行为学测试显示，部分VCD小鼠出现明显抑郁样行为（如强迫游泳和悬尾实验中不动时间延长、糖水偏好降低），但个体差异显著。通过受试者工作特征曲线分析，将VCD小鼠分为“抑郁易感组”（约占36.7%）和“抑郁抵抗组”。仅易感组海马5-羟色胺水平升高且雄性小鼠经VCD处理后无抑郁表现，说明该效应依赖于卵巢功能衰退。
PET成像发现，抑郁易感小鼠多个情绪相关脑区整体葡萄糖摄取减少，但海马局部葡萄糖含量反而升高且与抑郁行为严重程度正相关。进一步机制分析显示，易感组海马存在葡萄糖转运障碍、无氧糖酵解增强（乳酸升高、丙酮酸降低）及糖异生活跃，可能导致葡萄糖“进不去、用不了、反而堆积”，形成局部高糖环境。而抑郁抵抗组无此代谢异常。
综上，围绝经期状态下，海马葡萄糖代谢紊乱，特别是转运受损与异常糖酵解引发的局部高血糖，可能是诱发抑郁的关键机制，凸显海马在围绝经期抑郁中的核心作用。
图二 干扰海马葡萄糖水平会影响VCD小鼠的抑郁行为和神经元损伤
受海马高血糖与围绝经期抑郁样行为密切相关的启发，作者进一步验证调控脑葡萄糖是否可改善症状。在VCD诱导的抑郁易感小鼠中，使用SGLT2抑制剂恩格列净或雌二醇治疗均显著降低海马葡萄糖水平，减轻抑郁行为，提升5-羟色胺稳态，并改善神经元结构，表现为树突棘增多、ATP和尼氏体增加、氧化应激（丙二醛）和凋亡减少。
反之，在原本抗抑郁的VCD抑郁抵抗小鼠海马CA2/3区直接输注葡萄糖后，其出现明显抑郁样行为加重、5-羟色胺降低并伴随线粒体损伤、ATP下降、尼氏体减少、神经元凋亡增加及突触蛋白（如BDNF）表达下调。
这些结果表明：海马高血糖可直接诱发神经元损伤和抑郁样行为，是围绝经期抑郁的关键机制之一，可能通过破坏线粒体功能、加剧氧化应激和损害突触结构发挥作用。
图三 海马神经元中COX7C的过表达可减轻围绝经期小鼠的神经元损伤和抑郁样行为
为阐明补充COX7C是否足以缓解围绝经期抑郁样行为，作者将AAV2/9-hSyn-Cox7c病毒特异性注射至VCD抑郁易感小鼠及高葡萄糖处理的VCD抑郁抵抗小鼠的海马CA2/3区，成功上调神经元中COX7C表达。
结果显示，COX7C过表达显著改善两类小鼠的抑郁样行为：强迫游泳（）和悬尾实验中不动时间减少、糖水偏好升高并伴随海马5-羟色胺水平上升；同时修复突触结构，表现为树突棘密度和尼氏体数量增加，突触相关蛋白及BDNF表达上调；此外，线粒体形态与功能得以恢复，空泡化和肿胀减轻，线粒体密度、体积和长度增加，电子传递链复合物IV活性及ATP水平升高；氧化损伤和神经元凋亡也明显减轻，丙二醛含量和TUNEL阳性细胞显著减少。值得注意的是，COX7C过表达对假手术组小鼠无明显影响。
综上，在海马CA2/3神经元中特异性补充COX7C可有效逆转高糖或围绝经状态所致的神经元损伤与抑郁样表型，凸显其关键的神经保护作用。
总结
作者的研究结果揭示了VCD诱导的围绝经期小鼠海马葡萄糖水平与抑郁样行为之间存在密切关系。海马高血糖加剧了对VCD应激诱导的神经元损伤和抑郁样行为的易感性。海马神经元中葡萄糖水平升高通过SKP1介导的途径加剧了COX7C的泛素化降解，最终导致神经元损伤。此外，本研究提供了新的视角，可为保护女性心理健康的策略提供指导。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.09.003
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