题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
近年来，越来越多的证据表明，神经是肿瘤微环境的重要组成部分，几乎与肿瘤微环境中所有细胞（癌细胞、免疫细胞等）相互作用，调控肿瘤从发生到转移的全过程。然而，尚不清楚神经在肺癌中的作用，尤其是感觉神经。
肺是人体神经支配最密集的器官之一，感觉神经在肺实质中占主导地位。在感觉神经中，痛觉神经是最重要的一类，也是调控肺免疫反应的关键，可感知有害刺激（病原体、香烟烟雾等），并释放神经肽（如CGRP）引发神经源性炎症。
肺癌是全球癌症死亡的首要原因，而吸烟是其最主要的危险因素。传统观点认为，吸烟主要通过诱发DNA突变来驱动癌症发生。然而，这项最新研究揭示吸烟促癌的全新机制。
2026年5月19日，弗朗西斯·克里克研究所在"Cell"期刊上发表了一篇题为" Nociceptive innervation limits tertiary lymphoid structures to promote lung cancer "的研究论文。
研究显示，肺腺癌会主动招募并激活痛觉神经，通过释放神经肽CGRP，抑制肿瘤局部三级淋巴结构（TLS）的形成，从而削弱抗肿瘤免疫，促进癌症进展。此外，吸烟可以直接激活这条神经通路，独立于诱发DNA突变，加速肺癌进展。
重要的是，阻断神经肽CGRP信号可恢复TLS的形成，能重启免疫系统，让“冷肿瘤”变热，显著提升免疫治疗效果，为肺癌治疗开辟全新神经免疫靶点。
在这项研究中，研究团队通过小鼠模型和人类临床样本发现，肺腺癌会主动招募并激活痛觉神经，肿瘤周围痛觉神经纤维显著增加，通过释放神经肽CGRP促进肿瘤进展。
进一步分析发现，CGRP作用于肿瘤微环境中特定的巨噬细胞亚群，阻止其分泌促炎因子TNFα，进而抑制CXCL13+成纤维细胞的激活，最终阻止三级淋巴结构（TLS）的形成，让肿瘤进入“冷肿瘤”状态。
三级淋巴结构（TLS），是肿瘤内部的免疫结构，就像是「免疫训练营」，成熟的TLS能够组织B细胞和T细胞协同作战，直接杀伤癌细胞。而痛觉神经激活通过释放CGRP阻止了TLS形成，削弱抗肿瘤免疫。
值得一提的是，研究还发现，通过局部消除痛觉神经，或CGRP受体拮抗剂Olcegepant阻断CGRP信号，可快速诱导TLS的形成，重启抗肿瘤免疫。
更值得关注的是，对TCGA数据库分析发现，吸烟能直接激活痛觉神经，快速升高CGRP水平，短期烟雾暴露即使不增加DNA突变，也能显著加速肺癌发生。这表明，这一神经机制是吸烟促癌的非DNA突变、独立机制。
在吸烟暴露的小鼠模型中，阻断CGRP信号，能显著增强抗PD-1免疫治疗效果，并延长生存期。
图源：论文截图
论文指出，对于吸烟相关的肺癌患者，CGRP信号或是改善治疗的新靶点，CGRP是已知的疼痛调控分子，临床上已有多种CGRP受体拮抗剂，这些原本用于止痛的老药，或许能在肿瘤免疫治疗领域大显身手。
综上，这项研究证明了痛觉神经是肺癌的重要帮凶，而吸烟会直接激活痛觉神经，阻断CGRP信号，既能抗癌又能增强免疫治疗效果，为肺癌治疗开辟全新神经免疫靶点。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.038
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