乳腺肿瘤是我国乃至全球女性最常见的恶性肿瘤 ， 其中三阴性乳腺肿瘤预后最差，被称为 “ 最毒 ” 乳腺癌【1】。尽管目前已有多种治疗手段，但每年仍有超过 6.6 万女性死于乳腺癌，使其成为女性癌症相关死亡的主要原因【2】。 恶病质是晚期癌症患者的常见并发症（总体发生率约 50%–80% ），会导致癌症患者生活质量下降 和 死亡，目前尚无有效药物【3, 4】。 晚期三阴性乳腺癌 除了高发脑转移外，同时也 是高发恶病质的癌症之一【3, 5】。癌症 恶病质 是一种以非自愿性体重减轻为特征的代谢紊乱，通常伴随脂肪组织（即脂肪）的过度消耗【6, 7】。然而，由于其 癌症恶病质脂肪消耗机制 不 清 ，目前尚无有效疗法能够预防或逆转癌症患者的 恶病质 脂肪消耗。
2017 年，陈礼明教授在 PNAS 上发表研究，发现 包括 PRKD3 等 多个 三阴性乳腺癌潜在驱动基因【7】。 2021 年，陈礼明教授团队 进一步 在 Advanced Science 上发表研究， 发现 CLU 是 PRKD3 驱动三阴性乳腺癌发生发展的核心下游， PRKD3 通过抑制 CLU 溶酶体降解稳定 CLU 促进三阴性乳腺癌 进展 ，肿瘤分泌型 CLU 是三阴性乳腺癌潜在的血清学标志物【8】。然而， 肿瘤分泌型 CLU 的 生物学功能 仍待阐明 。
近期， 南京医科大学附属肿瘤医院（江苏省肿瘤医院 / 江苏省肿瘤防治研究所 / 江苏省恶性肿瘤先进诊疗重点实验室）陈礼明教授团队在TheEMBO Journal上发表题为Tumor-secretedclusterinpromotes cachectic fat wasting via disrupting circadian gene expression andadipogenesis的研究论文。该研究以三阴性乳腺癌为模型，揭示了肿瘤分泌型CLU通过破坏脂肪组织节律导致肿瘤恶病质脂肪消耗的全新生物学功能，首次将肿瘤分泌蛋白、昼夜节律紊乱与恶病质脂肪消耗联系起来，为临床干预恶病质脂肪消耗提供有潜力的新靶点与理论依据。
本研究以 三阴性乳腺癌 为模型，主要取得以下四方面突破： 首先，发现 分泌型 CLU 是三阴性乳腺癌相关 恶病质 发生 的 关键驱动因子和有潜力的 预警标志物 ；第二， 揭示 肿瘤 分泌型 CLU 促进恶病质脂肪消耗新机制 （ 肿瘤 分泌型 CLU 进入白色脂肪组织后，会 “ 捕获 ” 昼夜节律调节因子 14-3-3 ，破坏其对 BMAL1/CLOCK 复合物的正常核质穿梭调控，导致下游节律基因 PER3 的异常持续表达，进而损害白色脂肪的维持功能 ）；第三，发现 桥粒蛋白 plakophilin 3 (PKP3) 是 CLU 蛋白的新的 “ 稳定器 ” ，作为上游通过抑制 CLU 的溶酶体降解途径，使 CLU 在肿瘤细胞内稳定存在并大量分泌 形成肿瘤分泌型 CLU ；第四， 发现 三阴性乳腺癌相关恶病质 有潜力的干预靶点 （ 在三阴性乳腺癌小鼠模型中，靶向抑制 肿瘤组织中 CLU 或 PKP3 能够恢复 远端宿主 脂肪组织的昼夜节律，显著缓解恶病质相关的脂肪消耗 ） 。
该研究揭示 肿瘤分泌型 CLU 通过破坏脂肪组织节律导致三阴性乳腺癌恶病质脂肪消耗的功能机制，提供有潜力的预警标志物和干预靶点，为今后临床转化提供了重要的临床前依据 。
南京医科大学 附属肿瘤医院（江苏省肿瘤医院 / 江苏省肿瘤防治研究所 / 江苏省恶性肿瘤先进诊疗重点实验室）陈礼明教授为 本研究 的 最后 通讯作者，刘岩 副教授 为第一作者 兼 共同 通讯作者 。
原文链接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-025-00661-4
制版人：十一
参考文献
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2 Morigny, P., Boucher, J., Arner, P. & Langin, D. Lipid and glucose metabolism in white adipocytes: pathways, dysfunction and therapeutics.Nat Rev Endocrinol17 , 276-295, doi:10.1038/s41574-021-00471-8 (2021).
3 Siegel, R. L., Kratzer, T. B., Giaquinto, A. N., Sung, H. & Jemal, A. Cancer statistics, 2025.CA Cancer J Clin75 , 10-45, doi:10.3322/caac.21871 (2025).
4 Argiles, J. M., Busquets, S., Stemmler, B. & Lopez-Soriano, F. J. Cancer cachexia: understanding the molecular basis.Nat Rev Cancer14 , 754-762, doi:10.1038/nrc3829 (2014).
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6 Hu, Y. et al. Cancer-cell-secreted miR-204-5p induces leptin signalling pathway in white adipose tissue to promote cancer-associated cachexia.Nat Commun14 , 5179, doi:10.1038/s41467-023-40571-9 (2023).
7 Chen, L. et al. Transposon insertional mutagenesis in mice identifies human breast cancer susceptibility genes and signatures for stratification.Proc Natl Acad Sci U S A114 , E2215-E2224, doi:10.1073/pnas.1701512114 (2017).
8 Liu, Y., Zhou, Y., Ma, X. & Chen, L. Inhibition Lysosomal Degradation of Clusterin by Protein Kinase D3 Promotes Triple-Negative Breast Cancer Tumor Growth.Adv Sci(Weinh) 8 , 2003205, doi:10.1002/advs.202003205 (2021).
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