当前疫苗策略多为“一对一”设计，难以应对不断变异的病毒或新型病原体的突袭。科学家一直梦想开发一种能像“广谱抗生素”那样的“通用疫苗”，提供不依赖特定抗原的广泛保护。
2026年2月19日，斯坦福大学Bali Pulendran团队在Science 在线发表题为Mucosal vaccination in mice provides protection from diverse respiratory threats的研究论文。
该研究朝这个梦想迈出了关键一步：研究人员成功开发出一种鼻内给药的脂质体黏膜疫苗。在小鼠模型中，该疫苗不仅能激发强大的抗原特异性T细胞反应，更能通过一套名为“整合器官免疫”的新机制，持久重塑肺部固有免疫细胞（肺泡巨噬细胞）的功能状态，从而为多种呼吸道病毒、细菌甚至过敏原提供长达数月的强力保护。这为未来应对新发、突发呼吸道传染病提供了全新的疫苗设计蓝图。
传统疫苗局限与“整合器官免疫”新策略
传统疫苗通过展示特定病原体的抗原（如新冠病毒的刺突蛋白）来训练免疫系统，其保护范围狭窄。本研究则另辟蹊径，其理论基础是此前观察到的“整合器官免疫”现象：即当器官内适应性免疫细胞与固有免疫细胞形成协同记忆时，能提供广泛保护。研究人员假设，通过黏膜接种激活肺部的这种协同免疫，或许能实现广谱防护。
新型疫苗平台：脂质体搭载双重“警报器”
为验证此想法，团队设计了一种新型疫苗。其核心是包裹两种TLR激动剂的脂质体：GLA与3M-052。它们分别靶向Toll样受体4和7/8，作为强效的“免疫警报器”。研究人员将这种脂质体与一种模型抗原（卵清蛋白）结合，通过鼻腔滴注给小鼠接种。
一种不针对特定病原体的黏膜疫苗的设计原则（图源自Science ）
惊人效果：一苗防多病，保护持久
接种后的小鼠接受了多种呼吸道病原体的攻击测试。结果显示，单次鼻内接种可提供至少3个月的强效保护，防护范围极广：
1.病毒：包括SARS-CoV-2、SARS-CoV及蝙蝠来源的SHC014冠状病毒。
2.细菌：包括金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌。
3.过敏：还能有效预防屋尘螨引发的过敏性哮喘。
核心机制：T细胞“训练”巨噬细胞，实现功能重塑
保护机制是研究的最大亮点，它揭示了免疫系统“跨界合作”的精密过程：
1.启动与驻扎：疫苗首先在肺部诱导产生了大量抗原特异性的CD4+ 和 CD8+ 记忆T细胞，其中一部分分化为长期驻扎肺部的组织驻留记忆T细胞。
2.关键“训练”：这些T细胞并非直接杀敌，而是扮演了“教官”角色。它们通过分泌一种名为RANKL 的关键细胞因子，对肺部的“哨兵”细胞——肺泡巨噬细胞 进行了持久的“功能重编程”。
3.表观遗传印记：这种重编程是表观遗传层面的，即改变了巨噬细胞相关基因的“开关”状态，使其长期保持“高警惕”模式：抗原提呈能力、吞噬能力及干扰素应答能力 均获得持续性增强。这些被“训练”过的巨噬细胞是广谱保护的核心效应细胞。
高效应答：快速组建免疫“特遣部队”
当病原体入侵时，这套被预先激活的免疫系统能做出加速反应：在感染局部快速形成三级淋巴结构，加速募集和活化T细胞、B细胞，从而迅速控制感染、减轻炎症、保护肺组织。尽管病原载量显著降低，但并非绝对无菌，这种“控制性清除”策略可能避免了过度免疫损伤。
划时代意义：通用黏膜疫苗的蓝图
这项研究的意义非凡：
1.概念突破：验证了通过黏膜接种诱导“整合器官免疫”来实现广谱、持久保护的可行性。
2.机制创新：阐明了T细胞通过RANKL表观遗传重塑肺泡巨噬细胞 这一全新的免疫记忆形成与维持途径。
3.平台价值：该TLR激动剂脂质体平台具有极强通用性，理论上只需更换包裹的抗原，即可快速开发针对不同病原体的疫苗。
4.实用优势：鼻内接种方式无创、便捷，能直接在感染门户建立第一道免疫防线，特别适用于大规模免疫接种。
总之，这项研究突破了传统疫苗设计的范式，不仅为开发应对新发呼吸道传染病的“通用疫苗”提供了强有力的概念验证和平台技术，也深刻揭示了肺部免疫记忆形成的新规律，是免疫学与疫苗学领域的一项重大进展。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea1260
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撰写| 生物谷
校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice
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