Nature Genetics：西湖大学杨剑团队等深度解析近视的遗传密码|变异|屈光|杨剑|特异性|西湖大学|遗传密码|高度近视

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

屈光不正（Refractive Error，RE），包括近视、远视和散光，是最常见的影响各年龄段人群的眼部疾病，影响全球超过一半的人口。当眼轴长度与角膜和晶状体的屈光力不匹配时，会导致视网膜上的成像模糊，从而引发屈光不正。未矫正的屈光不正是导致中度至重度视力障碍的主要原因，也是全球致盲的第二大原因，会降低人们的生活质量和工作效率。预计到 2050 年，高度近视将影响全球约 10% 的人口，可能导致晶状体（白内障）、视网膜（萎缩、穿孔、脱离）以及巩膜（后极部葡萄膜样变性）出现退行性和不可逆的改变。

鉴于全球近视患病率不断上升，尤其是在亚洲人群中，深入理解屈光不正的潜在机制并制定个性化的预防策略显得尤为重要。

近日，西湖大学杨剑教授团队联合昆士兰大学曾剑研究员、日本理化学研究所Chikashi Terao研究员、23魔方创始人周坤、微基因创始人陈钢（西湖大学程菲菲博士为论文第一作者），在Nature Genetics期刊发表了题为：Multi-ancestry genome-wide association analyses of refractive error augment genetic discovery and polygenic prediction 的研究论文。

该研究是迄今为止规模最大的屈光不正（包含近视和远视）跨族裔全基因组关联研究（GWAS）。研究结果不仅深度解析了屈光不正的遗传架构，更为高度近视的早期筛查和临床精准防控提供了关键的遗传风险预测工具。

屈光不正（RE）具有高度遗传性，其遗传结构复杂且为多基因调控。迄今为止规模最大的全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析已确定了 449 个屈光不正相关风险位点。然而，关于屈光不正的遗传学研究仍面临一些挑战——

首先，全基因组关联研究（GWAS）的样本在很大程度上偏向欧洲血统人群。例如，最新发表的 GWAS 中，欧洲血统样本量约为 54 万，而亚洲血统仅为约 1.2 万。

其次，基于 GWAS 数据构建的多基因风险评分（PRS）所解释的表型变异与估计的遗传力之间存在明显差异。

为应对上述挑战，研究团队对屈光不正（RE）开展了多祖先全基因组关联研究（GWAS）的荟萃分析，整合了来自 10 个队列的数据，包括 1495159 名欧洲血统（EUR）、121172 名东亚血统（EAS）和 144737 名非洲血统（AFR）个体，从而能够探究屈光不正相关的特异性及共享遗传效应。

利用跨祖先数据，研究团队进行了统计学精细定位，以在每个 GWAS 位点中优先识别潜在的致病变异。同时，研究团队通过多种策略的基因优先化分析，筛选出参与眼部发育的相关基因。此外，研究团队采用了一种新开发的多基因风险评分（PRS）方法，该方法考虑了单核苷酸多态性（SNP）效应的混合分布，并整合了功能注释信息，显著提升了针对三种祖先群体的 RE-PRS 预测准确性。研究团队进一步评估了这些 RE-PRS 在临床中的应用潜力，考察其根据疾病状态、发病时间、进展速度和严重程度对人群进行分层的能力。此外，研究团队评估了环境风险因素在屈光不正管理中的作用，并探讨了这些因素与屈光不正之间可能存在非线性因果关系的假说。

具体来说，该研究对欧洲血统（n=1495159）、东亚血统（n=121172）和非洲血统（n=144737）人群的全基因组关联研究（GWAS）进行了祖先分层及跨祖先的荟萃分析。跨祖先荟萃分析共鉴定出 932 个屈光不正相关遗传变异位点，其中包括 241 个此前未知的关联、4 个东亚人群特异性关联以及 1 个非洲人群特异性关联。统计精细定位确定了 16 个高置信度的潜在致病变异，基因优先排序分析则揭示了 23 个参与眼部发育的基因，例如，SIX3 基因控制早期眼球发育的增殖与分化，FBN1 基因突变可导致眼轴延长型近视，PRSS56 基因突变导致小眼症。