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在胚胎发育、组织再生乃至肿瘤发生中扮演“指挥官”角色的经典Wnt信号通路，其核心的开关机制一直笼罩在神秘面纱之下。这个开关如何被精准触发，是生命科学与疾病治疗领域长期悬而未决的关键问题。近日，上海科技大学许文青团队一项发表于国际顶尖期刊《Cell》的研究取得了突破性进展。研究团队首次利用冷冻电镜技术成功解析了Wnt信号传导起始步骤中关键蛋白质复合物的高分辨率三维结构，揭开了细胞外Wnt信号体（signalosome）组装的“结构蓝图”，为开发靶向Wnt通路的全新疗法奠定了坚实的理论基础。
图形摘要
结构破译：Wnt3a二聚体是信号传导的“核心枢纽”
Wnt信号通路的激活，起始于细胞分泌的Wnt蛋白同时与细胞膜上的Frizzled（Fzd）受体和LRP5/6共受体结合，形成三元复合物。然而，Wnt蛋白如何“一手牵两家”并精确传递信号，始终是一个结构生物学的难题。
此项研究中，团队聚焦于关键的Wnt3a蛋白及其受体Fzd8、共受体LRP6。他们成功捕获并解析了Wnt3a/Fzd8/LRP6在细胞外形成的复合物结构，并惊异地发现其组成比例为2:4:2。其中最核心的发现是：两个Wnt3a蛋白自身形成了一个紧密的同源二聚体。 这个Wnt3a-Wnt3a二聚体构成了整个信号复合物的结构性核心。
机制揭示：“双人舞”驱动受体集群与信号放大
结构清晰地显示，在这个2:4:2的“信号中继站”中，每一个Wnt3a单体不仅结合一个LRP6分子，同时还“左右开弓”，与两个Fzd8受体结合。 这意味着，一个Wnt3a二聚体能够“拉拢”四个Fzd8受体和两个LRP6共受体，实现受体的高效聚类。
研究进一步证实，Wnt3a诱导的这种Fzd受体胞外结构域的四聚化，很可能在细胞内侧促进下游关键信号蛋白Dishevelled的寡聚化与招募，从而像多米诺骨牌一样启动强大的细胞内信号级联反应。功能实验为这一模型提供了有力支持：当研究人员破坏Wnt3a蛋白之间的二聚化界面时，Fzd与LRP的受体聚类被彻底瓦解，下游信号传导也随之消失。这直接证明了Wnt3a的二聚化是Wnt信号体组装和信号激活不可或缺的关键作用。
应用前景：为癌症与再生医学提供精准路标
除了阐明核心机制，该结构还首次精确揭示了Wnt3a与LRP6相互作用的分子细节。研究团队发现，Wnt3a蛋白的N端螺旋结构域特异性识别LRP6胞外段的第三个β-螺旋桨结构域（E3），而其N-C发卡结构则插入LRP6的E3与E4螺旋桨之间的“山谷”。这些精确的相互作用界面，如同为药物设计提供了清晰照片。
研究意义与未来展望
Wnt信号通路的异常激活与结直肠癌等多种恶性肿瘤的发生发展密切相关，而其在组织干细胞维持与再生中的作用也备受关注。对Wnt3a-LRP6界面的解析，为设计能够特异性阻断异常Wnt信号的小分子或生物大分子药物提供了前所未有的精准靶点。同时，对Wnt3a二聚体及其超活化形式的理解，也可能为旨在增强Wnt信号以促进组织再生的疗法（如类器官培养、损伤修复）提供新的策略。
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00523-4
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