Cell Rep | cGAS调控低氧信号通路-未online|cgas|低氧信号通路|免疫|细胞

早在约 20 亿年前的元古宙时期，地球经历了大氧化事件之后的复杂环境演变。彼时，早期生命在波动的氧气浓度下面临着双重生存挑战：一是如何维持细胞内的代谢平衡，二是如何抵御外源核酸（如噬菌体）的入侵。在漫长的进化压力下，初始的脯氨酰羟化酶系统与 CD-NTase 防御系统在单细胞体内逐步建立了相互协作的调控基础。随着生物体的多细胞化演变，这些原始机制被层层改造，最终发展为现代脊椎动物中更加复杂的 HIF 低氧适应系统与 cGAS -STING 先天免疫通路。

近日，中国科学院水生生物研究所肖武汉研究团队在Cell Reports期刊发表题为cGASattenuates hypoxia-inducible factor signaling via chaperone-mediatedautophagicdegradation of HIF-α的研究成果，揭示这两条古老的信号通路之间存在着紧密的直接联系。团队证实，DNA感知器cGAS能够直接与低氧核心转录因子HIF-1α相互作用并调控其稳定性。这一发现，不仅揭示了两套古老系统协同关系，更为先天免疫应答与低氧适应的交叉调控研究提供了新的方向。

通过一系列细胞实验和生化分析发现， cGAS 在低氧条件下能够与 HIF-1α 直接结合。进一步的机制研究表明， cGAS 通过分子伴侣介导的自噬（ CMA ）途径选择性地介导了 HIF-1α 蛋白的降解。在体实验进一步证实了这一机制在低等脊椎动物中的保守性与功能性。在低氧胁迫下， cgas 基因敲除的斑马鱼表现出显著增强的耐低氧能力，具体表征为外周血中红细胞数量的明显增加、血液携氧能力的提升，以及组织中低氧诱导靶基因的上调表达。

这一核心分子机制的阐明，为破解现代高密度水产养殖中 ‘ 低氧与感染 ’ 的双重应激提供了重要的分子证据。在实际养殖中，低氧与病原感染往往形影不离，构成威胁产业发展的核心瓶颈。一方面，长期处于低氧环境（如网箱高密度养殖缺氧、泛塘应激）会通过 HIF-1α 依赖的方式抑制免疫应答，导致鱼类抵抗力严重下降，极易诱发大规模病毒性疾病。另一方面，环境应激导致的线粒体损伤会诱导内源 DNA 泄漏至胞质，进而间接激活 cGAS -STING 信号通路。

因此，该发现在水产经济鱼类的精准分子育种中具有重要的价值。 cGAS 与 HIF-1α 直接相互作用介导降解的发现，为水产经济鱼类在面临 “ 低氧应激 ” 与 “ 病原感染 ” 双重压力下的交叉调控机制提供了全新视角。