细胞为什么会衰老？在科学界有一个很温柔的解释：细胞为了不让自己异变成疯狂扩散的癌细胞，而做出了自我牺牲。
照此逻辑，很多人直觉细胞衰老是为了防止癌变，「衰老细胞」和「癌细胞」理应站在对立面对吗？
但其实，衰老细胞的“退休”并不体面，在我们每天都在吃的“氨基酸”上，它和癌细胞之间做着并不光彩的交易
佛罗伦萨大学最近发表了一篇重磅综述，看完，关于「衰老和癌症」、「抗衰即抗癌」，你一定会收获一份干货满满的抗衰知识储备[1]！
任何事物都有两面性，这用来概括衰老细胞挺精辟。
当一个衰老细胞刚刚形成时，它会主动在表面展示“来抓我”的信号，叫免疫细胞来清除自己，防止癌症发展。
但如果它们赖着不走，长期存在，就容易“黑化”。
图注：衰老相关分泌表型SASP因子的影响
衰老相关分泌表型是它们的经典手段，比如趋化因子会叫来调节性T细胞，给免疫系统踩下刹车。
它们还会在表面高表达「我是好人，莫杀我」的PD-L1信号，叫停T细胞的杀伤行动，帮助自己或癌细胞逃避免疫攻击。
但除了分泌SASP因子，它们还有一套更隐蔽的手段，用来压制免疫系统——改写自己的氨基酸代谢状态
图注：衰老细胞中与氨基酸代谢相关的主要改变（红色箭头：下降/减少、绿色箭头：上升/增加）
T细胞作为免疫系统中的王牌杀手，这群细胞必须得顿顿吃够“特定氨基酸”，才能活化、执行危险而光荣的使命。
这不小心被衰老细胞得知了。
于是，它们开始大量表达Arg1（精氨酸酶1）来消耗环境中的精氨酸[2]、利用炎症信号激活IDO1酶（吲哚胺2,3-双加氧酶1）来吞下大量色氨酸并招募调节性T细胞[3]、还把支链氨基酸大量囤在肚子里，并利用其激活mTORC1，制造出更多的炎症污染[4]。
图注：肿瘤微环境中氨基酸驱动的代谢重编程与免疫调节
这种「T细胞喜欢吃什么，那就抢什么」的做法，最终导致T细胞疲软而罢工，癌细胞趁机蠢蠢欲动。
不过，强势的衰老细胞，有时也有它的“苦衷”。
此时它身体里的线粒体和溶酶体早已故障，“垃圾”堆积，酸气熏天。为了不让自己被“酸死”，它会大量吞噬谷氨酰胺，产生碱性氨，这一定程度上能中和它体内的酸性环境[5]。
氨本身对细胞有毒，且会抑制NK细胞和T细胞的活性[6]，进一步促进癌细胞的免疫逃逸。
在衰老细胞协助下逃过免疫法眼，癌细胞们很大可能是要四处流窜的。
它们从原发肿瘤处脱落，进入血液、淋巴，跑到肺、大脑等远处器官——然而这只是第一步。
真正决定转移成败的一个关键变量，是器官当地的“营养环境"。
例如，在往大脑转移的过程中，大脑内特定氨基酸（如丝氨酸、甘氨酸）的稀缺，会导致癌细胞的生存和增殖被严格限制[7]。
相反，肺部特定营养物质（如天冬氨酸）的富集，则会让癌细胞觉得“这地方不错“，从而形成转移灶[8]。
有意思的是，衰老细胞也是癌细胞转移中的关键贡献者。肿瘤还没来，它们早就为其铺上了“红地毯“。
在葡萄膜黑色素瘤肝转移时，衰老内皮细胞会在肝中聚集，分泌大量炎症因子，来协助黑色素瘤细胞迁移和定植[9]。这些衰老细胞的营养代谢状态也会变，使血管通透性增加，为癌细胞进出大开方便之门。
此外，衰老细胞还会叫醒那些“已达目标器官，但暂时不准备搞事“的癌细胞。
如在黑色素瘤中，肺衰老成纤维细胞会通过分泌一种叫sFRP1的蛋白，抑制黑色素瘤细胞内抑制转移、维持休眠的信号，诱导其发生转移和生长[10]。
更有意思的是，衰老细胞和癌细胞在氨基酸营养上「你喂我、我养你」的勾结：
在结肠癌模型里，研究人员发现脱落的转移癌细胞会大量分泌出脯氨酸，这些脯氨酸会被巨嗜细胞利用促进肿瘤的发展，也可能被合成能力下降的衰老间充质干细胞利用，间接促进肿瘤的发展[11,12]。
此外，正常血管内皮细胞衰老后，合成丝氨酸的酶减少，细胞内缺丝氨酸。而脑转移癌细胞能增强丝氨酸的合成。这可能正好有助于通过丝氨酸供给机制帮助其维持衰老表型[7,13]。
图注：衰老驱动的、促进不同器官特异性微环境中转移进展的机制
不过，癌细胞的“氨基酸营养包”也不是白送的——它们专门投喂当地的衰老基质细胞，令其维持衰老状态，从而分泌大量有害物质，帮助自己逃避免疫监视等服务。
值得一提的是，癌细胞不仅仰仗衰老细胞，它们自己也依赖特定的氨基酸来维持生存，或者卷土重来。而且“口味”和衰老细胞差不多。
一个绝妙的想法是：既然衰老细胞和癌细胞都这么对特定氨基酸重口味，那么人为断其“粮草”，岂不是能一举多得？
No.1
抑制谷氨酰胺代谢
研究发现，抑制谷氨酰胺代谢不仅能清除衰老细胞、逆转衰老表型，还能收获免疫层面的收益。
衰老细胞少了之后，NK细胞和T细胞憋的气终于顺了，它们重新投入了抗癌战斗，这叫「清除+唤醒免疫」[5,6]。
而癌细胞为了逃避化疗诱导的衰老，也硬是把自己逼成了谷氨酰胺依赖型[14]，抑制谷氨酰胺代谢，则正中其要害。
例如，谷氨酰胺酶1（GLS1）抑制剂CB-839有助于治疗食管鳞状细胞癌[15]、敲掉癌细胞中增强谷氨酰胺分解和氨排泄的转运蛋白，能干预肝癌[16]……治疗癌症的GLS抑制剂，部分已进入了多项临床试验。
图注：telaglenastat（CB-839）是目前临床进展最快的GLS抑制剂
No.2
把色氨酸还给免疫系统
衰老细胞能提高IDO1酶的活性大量分解色氨酸，色氨酸短缺不仅帮癌细胞逃脱了免疫监视，还使它们逃避了化疗诱导的衰老，获得了耐药性[17]。
目前已经开发了一批IDO1抑制剂，一方面它们能把色氨酸还给免疫系统，叫醒沉睡的T细胞；另一方面，让衰老细胞和癌细胞没法再耍赖，从而达到免疫唤醒+化疗增敏的效果。
No.3
L-天冬酰胺酶+自噬抑制剂
L-天冬酰胺酶，是用来催化L-天冬酰胺分解的。在临床上已经用了几十年，主要用于治疗急性淋巴细胞白血病。
有意思的是，部分衰老细胞和部分癌细胞都依赖细胞外的天冬酰胺供应[18,19]。
用L-天冬酰胺酶把血液里的天冬酰胺大量降解掉，同时再用自噬抑制剂堵住这些细胞「吃库存」的后门，就能实现癌细胞和衰老细胞的双杀
我们之前讨论过限制蛋白质与特定氨基酸能长寿，在今天的语境下，很多新的方面值得思考：
⬤ 当你在饮食中适度进行了蛋白质限制，于正常细胞而言，顶多是“节衣缩食”激活自噬，但对那些高度依赖特定氨基酸的衰老细胞来说，可能就是“无米来炊”，加速消亡以及与癌细胞合伙告吹；
⬤ 可以尝试每隔一段时间进行轻度的蛋白质限制或热量限制。这种短期的“营养匮乏状态”，在动物中已被证明能启动细胞自噬和免疫监视，成为清理衰老细胞、抑制肿瘤的潜在“黄金窗口”；
⬤ 动物蛋白中富含亮氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸等，如果一个人体内已经积累了大量衰老细胞（如老年人、慢性炎症患者），过量摄入富含特定氨基酸的动物蛋白，可能有加剧衰老细胞有害功能的潜在风险。
声明 -本文内容仅用于科普知识分享与抗衰资讯传递，不构成对任何产品、技术或观点的推荐、背书或功效证明。文内提及效果仅指成分特性，非疾病治疗功能。涉及健康、医疗、科技应用等相关内容仅供参考，医疗相关请寻求专业医疗机构并遵医嘱，本文不做任何医疗建议。
参考文献
热门跟贴