前言
近年来，表皮生长因子受体（EGFR）突变（Ex19del/L858R）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗格局正逐步从“单药主导”迈向“单药与联合并重”的新纪元。在第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药一线标准治疗的基础上，联合升阶策略进一步延长了生存获益，为患者带来了更多治疗选择。面对日趋多元化的治疗选择，如何为EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者制定个体化的精准治疗方案，已成为临床实践的重要课题。
2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会重磅公布的FLAME研究为此提供了极具价值的循证回答1。借此契机，医脉通特邀FLAME主要研究者、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授，围绕该研究的开展初衷、核心数据及对未来精准分层诊疗的指导意义展开深度解读。
锚定高危人群，直击临床痛点：FLAME研究开展初衷
问
医脉通：当前，第三代EGFR-TKI是EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的标准治疗方案，而基于患者生物标志物的精准分层是多元化诊疗的必然要求。FLAME研究正是这一方向的重要探索，其评估了奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药在3周后ctDNA EGFR突变持续阳性高危人群中的疗效和安全性。在此，请您谈谈FLAME研究开展的初衷。
王洁教授
中国医学科学院肿瘤医院
肺癌是中国癌症死亡的首要原因，其中NSCLC约占85%。在这一庞大的患者群体中，EGFR突变是亚洲及中国人群最为常见的驱动基因变异2,3。为进一步挖掘该高发靶点的临床价值，自2009年起，我们团队便深耕循环肿瘤DNA（ctDNA）在EGFR突变NSCLC风险分层中的应用价值，证实了ctDNA作为一种微创、实时的动态监测工具具有独特的临床优势。基于长期的技术积累与探索，我们于2018年发表了BENEFIT研究4，该研究首次前瞻性地验证了基于血浆ctDNA的EGFR突变分析可用于筛选一线EGFR-TKI的获益人群，并提出一个关键观点：患者在接受靶向治疗后，若早期血浆中ctDNA持续阳性，其预后往往不佳。此后，多项重要研究的探索性分析进一步印证了这一发现。例如，AURA3和FLAURA研究的探索性分析表明5，治疗开始后3~6周时ctDNA EGFR突变持续阳性的患者，接受奥希替尼单药治疗的无进展生存期（PFS）较ctDNA EGFR清除者显著缩短。以上循证证据充分说明，ctDNA EGFR突变持续阳性不仅是不良预后的“风向标”，更是EGFR突变晚期NSCLC亟待解决的临床痛点。
基于这一尚未解决的临床挑战，前瞻性、多中心、随机II期FLAME研究应运而生1。该研究精准聚焦一线奥希替尼单药治疗3周后血浆ctDNA EGFR突变持续阳性的晚期EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC患者，旨在评估“奥希替尼联合化疗”对比“奥希替尼单药”的疗效和安全性，从而进一步验证“靶向联合化疗”的升阶策略能否改善这一预后不良人群的长期生存。
图.FLAME研究设计1
疗效和安全性双重获益，赋能动态风险分层：FLAME研究四大核心亮点
问
医脉通：本次ASCO公布的FLAME研究结果为EGFR突变晚期NSCLC精准治疗带来了新的突破。请问该研究中有哪些亮眼数据令您印象深刻？体现了怎样的临床价值？
王洁教授
中国医学科学院肿瘤医院
当前，EGFR突变NSCLC的治疗格局已逐步迈入“单药与联合并重”的新时代。FLAURA2研究证实，相较于奥希替尼单药组，奥希替尼联合化疗组可为患者带来PFS（25.5个月 vs 16.7个月；HR=0.62，P<0.001）和总生存期（OS 47.5个月 vs 37.6个月，HR=0.77，P=0.02）的双重显著获益，为患者提供了新的治疗选择6,7。然而，如何平衡疗效和患者的个体化耐受程度始终是临床实践中的一大挑战。在此背景下，探索如何通过生物标志物精准筛选亟需联合升阶治疗的患者群体，并把握最佳的联合治疗介入时机，成为推动EGFR突变NSCLC迈向精准诊疗的关键一环。
本次ASCO大会公布的FLAME研究，正是针对这一临床痛点给出了极具价值的回答。其亮眼数据与临床价值主要体现在以下四个维度1：首先，FLAME研究是首个基于动态ctDNA变化指导EGFR-TKI从单药升阶至联合治疗的随机对照研究。它前瞻性地证实了利用动态ctDNA监测来精准识别高危人群的可行性，为临床决策提供了坚实的循证基础。
其次，FLAME研究证实了联合治疗的有效性。相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗可显著改善治疗3周时ctDNA持续阳性的EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC患者的中位PFS（23.1个月 vs. 12.7个月，HR=0.54，P=0.028），同时，OS也展现出获益趋势（HR=0.62），为该类人群从单药升阶至联合治疗的早期干预提供了强有力的循证支持1。
图.FLAME研究的PFS结果1
第三，FLAME研究的安全性特征与奥希替尼及含铂化疗的已知谱系保持一致，整体安全性表现与FLAURA2研究大致相当，且未观察到新的安全性信号1。
最后，FLAME研究深入剖析了治疗3周时ctDNA持续阳性患者独特的分子特征，结果显示，这类高危人群往往具有更高的共突变发生率、更高的肿瘤异质性以及治疗后更高的ctDNA浓度1，充分提示其对奥希替尼单药的响应不足，亟需联合方案的升阶打击。综上，FLAME研究表明，对于一线奥希替尼单药治疗3周时ctDNA持续阳性的EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC患者，早期将治疗方案升阶至“奥希替尼联合化疗”能够显著改善生存获益。该研究不仅为“ctDNA指导下的治疗升阶”这一新兴理念提供了前瞻性循证依据，也为未来进一步探索基于分子特征的个体化干预策略奠定了坚实基础。
动态调整，精准分层：EGFR突变NSCLC开启诊疗新纪元
问
医脉通：当前，EGFR突变晚期NSCLC的诊疗模式越来越趋向于精准个体化。随着多项EGFR-TKI联合治疗研究的落地，您认为生物标志物驱动的“动态调整、精准分层”模式，将对未来EGFR突变晚期NSCLC的诊疗格局带来哪些影响？
王洁教授
中国医学科学院肿瘤医院
生物标志物驱动的“动态调整、精准分层”模式，正推动EGFR突变晚期NSCLC加速迈向基于分子特征的个体化诊疗新时代。这一转变不仅体现在治疗策略的优化，更深刻重塑了临床决策逻辑与研发范式。首先，治疗决策将转向高危亚群的精准强化。例如，此前我们团队在CA Cancer J Clin上发表的ACROSS2研究已证实8，EGFR-TKI联合化疗可为EGFR突变合并抑癌基因（含TP53）突变的患者带来PFS获益；2026 ELCC大会公布的TOP研究结果针对EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变人群进一步验证，奥希替尼联合化疗一线治疗相较于奥希替尼单药显著延长了中位PFS，OS也呈现出获益趋势9。同样，针对脑转移这一高危预后因素，FLAURA2研究的预设亚组分析显示，在全分析集中，奥希替尼联合化疗组中枢神经系统（CNS）完全缓解（CR）率达59%（vs. 奥希替尼单药组43%）10。这些证据共同表明，未来临床实践将逐步转向精准个体化分层策略。
此外，治疗时机将转向全病程动态干预。FLAME研究表明，ctDNA动态监测有望进一步识别可从靶化联合治疗中获益的患者，指导一线方案选择。因此，借助ctDNA动态监测技术，临床医生有望打破传统影像学评估的滞后局限，实时调整治疗策略，最大化患者获益。
最后，精准分层模式或可为临床试验设计提供新思路。未来的临床研究将不再局限于全人群的广泛入组，而是直接聚焦携带特定生物标志物的难治性亚群，精准开展研究。这种“有的放矢”的策略有望提升试验的成功率，进一步加速新药研发进程，助力EGFR突变晚期NSCLC患者实现长生存。
王洁 教授
中国医学科学院肿瘤医院内科主任，协和医学院长聘教授
中国医学科学院肿瘤医院院长助理, 中国医学科学院肿瘤医院山西医院总院长主任医师，博士生导师
2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
国家“杰出青年”基金获得者
IASLC国际肺癌研究协会理事会成员
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会主任委员
中华医学会肿瘤分会副主任委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
荣获国家科技进步二等奖（第一完成人），吴阶平医药创新奖，全国创新争先奖，中国青年女科学家奖等
参考文献：
1. Zhijie Wang,Jia Zhong,et al.LBA101-Osimertinib with/without chemotherapy in patients with persistent cDNA EGFR mutant (EGFRm) NSCLC at 3 weeks after 1L osimertinib: A randomized phase Il study (FLAME study).2026 ASCO.
2. 郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):221-231.
3. Zhou Q, Zhao H, Lu S, et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGFR-TKI resistance. Lancet Reg Health West Pac. 2024 Dec 11;53:101260.
4. Wang Z, Cheng Y, An T, et al. Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial. Lancet Respir Med.
5. Gray JE, Ahn MJ, Oxnard GR, et al. Early Clearance of Plasma Epidermal Growth Factor Receptor Mutations as a Predictor of Outcome on Osimertinib in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer; Exploratory Analysis from AURA3 and FLAURA. Clin Cancer Res. 2023;29(17):3340-3351.
6. Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948. doi:10.1056/NEJMoa2306434
7. Jänne PA, Planchard D, Kobayashi K, et al. Survival with Osimertinib plus Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2026;394(1):27-38. doi:10.1056/NEJMoa2510308
8. Duan JC, Zhong J, Sun BY, et al. Aumolertinib with carboplatin-pemetrexed versus aumolertinib for nonsmall cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): An open-label, multicenter, randomized phase 3 study. CA Cancer J Clin. 2026;76(2):e70071.
9. Yunpeng Yang. 2O-Osimertinib (osi) with or without chemotherapy (CTx) as first-line treatment in EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC with concurrent TP53 mutations (TOP study).2026 ELCC.
10. Pasi A Jänne, et al.LBA77-FLAURA2: exploratory overall survival (OS) analysis in patients with poor prognostic factors treated with osimertinib ± platinum-pemetrexed chemotherapy as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC.2025 ESMO.
撰写：Eureka
审校：Axsean Felicia
排版：Lena
执行：Zelda
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