文 | 菠萝
如果有人问你，最可怕的癌症是什么？
你脑子里蹦出来的第一个名字，大概率是胰腺癌。
很多患者从确诊到离开，也就几个月，五年生存率长期在 10% 左右徘徊。胰腺癌能用的药一只手数得过来，而且效果都相当有限。
但就在正在举办的ASCO 2026年会上，来自一家叫Revolution Medicines的美国公司公布了一项震撼整个肿瘤学界的结果。他们的一款口服靶向药Daraxonrasib（代号RMC-6236），在针对晚期胰腺癌的三期临床试验中，把患者的生存期几乎翻了一倍。
如果说今年ASCO年会要评选最具有0到1革命性的研究成果，我投票给这个！
今天咱们就来聊聊，胰腺癌为什么难，这款新药是什么原理？科学家如何把一件"不可能的事"变成了现实。
胰腺癌的难点
要说清楚这件事，得先理解胰腺癌到底难在哪儿。
治疗胰腺癌，至少有三大难点。
第一个难点，是发现得太晚。胰腺躲在咱们腹腔最深处，前面是胃，后面是脊柱，旁边是大血管。早期肿瘤基本没有任何感觉，等到出现腹痛、黄疸、消瘦这些症状的时候，多数已经扩散了。能够手术切除的患者，不到20%。
第二个难点，是能用的药少得可怜。胰腺癌对绝大多数化疗药和靶向药都不敏感。为什么？因为胰腺癌细胞外面裹着一层极其致密的纤维一样的组织。这层东西像一个密不透风的盔甲，很多药物打进去，根本就碰不到癌细胞。
第三个难点，也是最根本的困难，出在一个叫KRAS的基因上。超过 90% 的胰腺癌患者，肿瘤里都带着KRAS突变。你也可以说，胰腺癌本质上就是一种KRAS突变驱动的疾病。如果你想真正打败胰腺癌，就必须搞定KRAS。
KRAS是人类癌症里突变频率最高的基因之一。不止是胰腺癌90%，还有结直肠癌50%，肺癌30%。全世界所有癌症患者中，近30%都携带KRAS突变，也就是一年300万！这是一个巨大的数字。
但KRAS，连同它那两个同样会在肿瘤中突变、但比例稍低的兄弟基因——NRAS和HRAS，这个被称为“不可成药”的RAS三人组，让科学家绝望了整整四十年。
什么叫不可成药？
就是你知道这个东西是坏的，但你没法设计药物。主要的原因是KRAS这些蛋白表面又光又滑，没有一个明显的凹槽让小分子药物可以嵌进去，抑制活性。
所以从 1980 年代 RAS 被发现以来，四十年间，无数药企投入了数十亿美元的研发经费，试图攻克这个靶点，几乎全部以失败告终。
但科学家一直没有放弃尝试。真正转机出现在 2021 年，经过多年努力，安进公司的索托拉西布终于获批上市，它是KRAS的靶向药，虽然只对特殊的G12C突变有效，但依然是个历史性的突破，因为它证明了RAS是可以成药的！
KRAS G12C的靶向药对肺癌很有意义，因为这种突变在肺癌里占到10%以上，但对胰腺癌却没什么用，因为胰腺癌里G12C突变只占1%~2%。这里的主要突变是KRAS G12D和G12V。这个历史性突破，跟胰腺癌患者关系很小。
胰腺癌需要的，是一个能同时对付多种KRAS突变的泛KRAS靶向药！
现在，经过很多年的努力，Daraxonrasib终于出现了。
万能钥匙
Daraxonrasib跟之前上市的KRAS G12C靶向药相比，有两个根本性的不同。
第一个差异是覆盖范围。索托拉西布这类靶向药只认KRAS G12C这一种突变，就像一把只能开一个特定锁孔的钥匙。但Daraxonrasib是泛RAS抑制剂，它能覆盖 G12D、G12V、G12R、G12C 等多种KRAS突变，几乎包含了胰腺癌中所有常见的突变类型。
索托拉西布是一把钥匙，Daraxonrasib是一把万能钥匙，能开好几种锁。
第二个差异是抑制方式。RAS蛋白在细胞里有“开机”和“关机”两种模式。正常细胞里它基本是关机状态，不起作用，但当细胞快速生长的时候，比如癌细胞里面，很多就会进入“开机”模式。
索托拉西布主要抑制"关机"状态的RAS蛋白，也就是在蛋白不活跃的时候把它锁住，不让它活跃，但对于癌细胞里面大量“开机”的RAS蛋白，效果就不够好了。Daraxonrasib很不一样，它是直接抑制“开机”状态的RAS，在它最活跃的时候把它按死。
以前的药是在敌人睡觉的时候搞偷袭，这个新药是在敌人还端着枪的时候冲上去把他扑倒！
原理说完了，还是看看数据。2024年先公布了临床1/2期结果，当时127名之前已经接受过化疗的晚期胰腺癌患者中，用了这个靶向药后，中位总生存期达到14.5 个月，一下子让人很振奋。
大家可能对这些数字没有概念，对比一下，当时这样的二线患者用化疗，中位总生存期也就6个月左右。
而这次公布的三期临床数据，通过一项全球多中心的随机对照试验，头对头地跟标准化疗进行了比较。结果再次证明，新药确实带来了"前所未有的总生存期改善"。
中位总生存期（OS）从6.7个月提升至13.2个月，接近翻倍，死亡风险降低60%。
大家看看下面这个生存曲线，多么大的差异！
大家要记住，这是胰腺癌的二线治疗，全是先用了化疗已经耐药的患者。
以前，我们觉得胰腺癌的药如果能延长一个月生存就谢天谢地了，这次增加的幅度是历史未见过的。难怪现场汇报后，很多人起立鼓掌。
它确实是胰腺癌治疗史上的一个里程碑。
继续努力
如果你以为这个药的故事到胰腺癌就结束了，那就太小看它了。
理论上，这个药对各种KRAS突变肿瘤都适合，甚至还可能包括NRAS和HRAS突变患者。这占了所有肿瘤的30%。现在这个药正在被多项三期临床试验同步测试，包括肺癌，结直肠癌，还有把它用于胰腺癌一线治疗，等等。
这还只是开始，因为大多数癌症类型中，都有一部分是RAS突变的，我们一定会看到更多临床研究出现。
当然，Daraxonrasib的出现，并不是宣告RAS靶向药开发就结束了。
作为科研工作者，我们会觉得还有很多改进空间，比如这个药的副作用主要是皮疹和消化道反应，虽然多数是可控的，但也导致30%左右患者需要降低剂量。我们能不能开发同样有效，但更安全的RAS靶向药？
另外，耐药问题也迟早会出现，所以未来联合用药将是不可避免的方向。在一些肺癌患者的早期研究中，Daraxonrasib+PD1免疫疗法已经开始看到曙光了。
Daraxonrasib打开了一扇尘封很久的大门，它和后续更多RAS靶向药的名字，一定会成为癌症药物教科书里浓墨重彩的一章。
致敬科学，致敬生命！
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献：
1.Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med, 2026.
2.Daraxonrasib in previously treated metastatic RAS-mutant pancreatic ductal adenocarcinoma. N Engl J Med, 2026.
3.Updated Phase 1/2 data for RMC-6236 monotherapy in advanced pancreatic ductal adenocarcinoma. AACR Annual Meeting, 2025.
4.RASolute 302 Phase 3 topline results: daraxonrasib in previously treated metastatic PDAC. Revolution Medicines Press Release, April 2026.
5.KRAS G12C inhibition with sotorasib in advanced solid tumors. N Engl J Med, 2020.
6.Projecting cancer incidence and deaths to 2035: the RAS mutation burden. Nat Rev Clin Oncol, 2024.
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