子痫前期（ preeclampsia, PE ） 作为 妊娠期 特有的严重并发症 ， 是 全球 孕 产妇及围产 儿死亡 的主要原因，对母儿的短期及长期健康 造成持续性负面 影响。胎盘 功能紊乱 是 PE 发病的源头，但由于胎盘功能障碍导致 PE 的核心 分子机制尚未明确 ， 且 胎盘 生理 屏障 会 阻碍 药物 的渗透与富集 ， 现阶段 临床针对 PE 的 干预方案 十分 匮乏【1-3】。 因此， 深入剖析 PE 胎盘的发病机制， 并开发 胎盘 靶 向 治疗 策略 ，是 子痫前期研究领域亟待攻克的关键性科学问题 。
从生理层面来看， 妊娠过程 伴随 着 母胎 之间复杂的营养分配与代谢适应 性变化【4】。 已有 研究提示，胎盘代谢重编程不仅为胎儿发育提供物质和能量， 更 可作为 独特的信号调控网络，参与 调控胎盘功能 及 母胎 双向 对话【5-6】。然而，在子痫前期 发生过程中 ，究竟哪类代谢物发生异常变化、这些变化如何影响胎盘功能、是否可以 被靶向 干预，目前仍缺乏系统认 知 。
近日，Cell Reports Medicine在线发表了 南方医科大学深圳市妇幼保健院李笑天团队和复旦大学附属妇产科医院赵世民/袁易远团队 题为 Nanoparticle-based serine replenishment rescues SP1-BNIP3 mitophagy and ameliorates preeclampsia in preclinical models 的 最新 研究 成果 。该研究揭示了胎盘丝氨酸缺乏通过转录调控抑制SP1-BNIP3介导的线粒体自噬，加剧胎盘氧化应激，诱发PE的病理机制；并进一步开发了靶向胎盘的丝氨酸纳米颗粒，可在子痫前期小鼠模型中改善高血压、蛋白尿及胎盘损伤等表型，为子痫前期的代谢干预提供了新的潜在策略。
为了 甄别 PE 胎盘 代谢 紊乱的关键靶点 , 研究人员 通过靶向 代谢组 学分析了 正常妊娠和子痫前期患者胎盘组织 的差异代谢物 。结果显示 ， 子痫前期患者胎盘中丝氨酸水平显著 下调 ，且与孕妇 血压 呈负相关 ， 这 提示胎盘丝氨酸代谢 对维持胎盘正常生理功能具有 重 要意义。 进一步研究 发现 ， 子痫前期胎盘丝氨酸缺乏并非简单源于母体循环供应不足，而 是由于负责 丝氨酸 “ 单向 ” 转运进入滋养层细胞的转运蛋白 SLC38A1 显著降低 ， 造成滋养细胞丝氨酸摄取能力受损引发的胎盘源性代谢缺陷 。
为了探讨胎盘丝氨酸缺乏与子痫前期 发生发展的内在关联 ， 研究人员 分别采用饮食干预（丝氨酸缺乏饲料）和药物干预（ MeAIB 抑制 SLC38A1 功能）构建胎盘丝氨酸缺乏孕鼠模型 ， 并 联合 低剂量 L-NAME 诱导 处理， 模拟正常妊娠过程中 胎盘 内轻度 氧化应激 。结果发现， 两种模型造成的胎盘 丝氨酸缺乏 均 可显著加重 孕鼠 子痫 前期样 症状 。体外细胞实验揭示， 在丝氨酸缺乏并伴随轻度氧化应激时，滋养层细胞线粒体出现肿胀、外膜破裂、 嵴 结构紊乱等损伤表现 ， 线粒体 功能 显著下降。 这些体内外的实验结果 表明 胎盘丝氨酸缺乏 导致的线粒体功能受损和 胎盘氧化应激 加剧 ， 是推动子痫前期进展的重要诱因 。
沿着这一线索， 进一步的深层 机制研究 揭示 ， 丝氨酸缺乏 通过 降低 S- 腺苷甲硫氨酸（ SAM ）水平 ， 下调 转录因子 SP 1 基因 体区域 甲基化 和 SP 1 表达，进而抑制 BNIP 3 介 导的线粒体自噬。这一发现 揭示了一条 “ 丝氨酸 —SAM—SP1—BNIP3— 线粒体自噬 ” 的代谢信号轴：当胎盘丝氨酸充足时，该通路有助于维持线粒体质量控制和抗氧化能力；当胎盘丝氨酸缺乏时，该通路受损，受损线粒体积累， ROS 增加，最终促进子痫前期发生发展 。
随 后 ，为了探究 外源 补充丝氨酸 对 PE 的治疗潜力 ，同时 考虑到 PE 胎盘丝氨酸缺乏 主要源于 胎盘丝氨酸转运障碍 ，口服丝氨酸可能 难以 上调 胎盘丝氨酸 水平 ， 研究人员 制备 了基于丝氨酸的纳米药物 mPEG 5k -poly(D/L-serine （ PS ） ， 借助 纳米 载体实现 胎盘被动靶向 给药 。 在 高剂量 L-NAME 诱导的 P E 孕鼠模型中 ， PS 可以有效地 在胎盘富集并 升高胎盘丝氨酸水平， 同时 改善高血压、尿蛋白症状， 修复 胎盘 与肾脏 病理 性 损伤。 机制研究证实， PS 可 通过 上调 SA M 水平激活 SP1 - BNIP3 - 线粒体自噬轴 ， 抑制 sFlt-1 等 PE 致病性标志物的表达 。 可喜的是， 急性毒性评估显示， PS 干预不会引发 肝肾、心肌损伤 ，亦不会扰乱机体 血常规 指标 或胎盘 正常 组织 结构，具备极高的体内生物安全性。
综上所述，该研究系统揭示了胎盘丝氨酸缺乏促进子痫前期发生 发展 的新机制 ，阐明了 胎盘丝氨酸摄取不足 可通过抑制 SP1 - BNIP3 介 导的线粒体自噬， 致使 受损线粒体积累、 进而诱发持续性氧化应激损伤，最终导致胎盘功能障碍，诱 导 PE 的发生发展。 该研究不仅 明确了 丝氨酸代谢 失调 与子痫前期病理 进程的内在 联系， 还针对性的开发了 基于纳米递送的胎盘靶向丝氨酸补充策略， 并初步开展了临床前验证， 为子痫前期及其他胎盘源性妊娠疾病的代谢干预提供了新 的策略 。
图 胎盘丝氨酸缺乏抑制 SP 1- BNIP 3 介 导的线粒体自噬，加剧氧化应激并诱发 PE
南方医科大学深圳市妇幼保健院 李笑天教授 ，复旦大学附属妇产科医院 赵世民教授、袁易远副研究员为本文的通讯作者，复旦大学附属妇产医院 王一男 助理研究员 、周琼洁 主任医师 和南方医科大学深圳市妇幼保健院 赵焕强 博士 为该论文共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102826
制版人：十一
参考文献
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