国产顶刊Vita：哈工大黄志伟团队发现新型TCR-CD3特异性抗体，揭示其高效激活T细胞同时减少细胞因子风暴分子机制|tcr|免疫性疾病|复合物|抗体|特异性|细胞|黄志伟

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

T 细胞受体（TCR）复合物由一个负责识别抗原的 TCRα/β 模块和三个二聚体 CD3 模块（CD3γ/ε、CD3δ/ε'、CD3ζ/ζ'）组成，后者在启动细胞内信号转导中发挥着关键作用。每个TCR-CD3复合物包含两条 ε 链，它们分别与 γ 链和 δ 链配对，形成 CD3γ/ε 和 CD3δ/ε'。靶向 TCR-CD3 复合物可激活 T 细胞，且不受 MHC 限制，从而杀伤肿瘤或自身反应性细胞，在肿瘤免疫治疗和自身免疫病干预中具有重要应用价值，然而，随之而来的细胞因子释放综合征（CRS，俗称细胞因子风暴）限制了其应用。

2026 年 6 月 2 日，哈尔滨工业大学黄志伟团队（李想、黄不了、邵恩泽和朱玉威为论文共同第一作者）在Vita期刊发表了题为：Structural mechanism of biased activation of T cell receptor by a high-affinity antibody 的研究论文。

该研究发现了一种新型 TCR- CD3 特异性抗体——4B1，其在强效激活 T 细胞的同时，显著减少细胞因子释放，并进一步揭示了其偏向性激活 T 细胞的分子机制，表明了细胞因子释放综合征（CRS）取决于 TCR-CD3 抗体诱导的 TCR 聚集程度，而非其结合亲和力，为开发更安全、更有效的 TCR- CD3 靶向治疗策略开辟了新机遇。

在这项最新研究中，研究团队鉴定了一种 TCR-CD3 特异性抗体——4B1，其具有高结合亲和力。

与已知的抗 TCR-CD3 抗体OKT3（被广泛应用于过继细胞治疗中对外周血 T 细胞、CAR-T 细胞和 TCR-T 细胞的体外激活与扩增）相比，4B1 能够在增强 T 细胞活化的同时显著减少细胞因子释放。基于 4B1 的双特异性抗体（BsAb）在人源化小鼠中展现出更优的肿瘤清除能力，同时具有较低的细胞因子诱导活性，表明 4B1 能够将 T 细胞细胞毒性作用与炎症性细胞因子释放解耦联。

冷冻电镜分析显示，4B1 Fab 片段特异性结合单个 CD3ε 亚基，与 TCR-CD3 复合物形成 1:1 化学计量比，而 OKT3 Fab 片段则与两个 CD3ε 亚基结合，形成 2:1 化学计量比。共聚焦显微镜显示，4B1 诱导温和的 TCR 聚集，而 OKT3 则导致 TCR-CD3 复合物的强效聚集。此外，与 OKT3 引发的快速、强烈反应相比，4B1 在 T 细胞中触发延迟且温和的 CD3ζ 磷酸化和细胞内钙信号。