「看见罕见」聚焦ROS1：选对第一步，走好每一步丨直播回顾|手术|放疗|治疗|病灶|直播回顾|看见罕见|美国临床肿瘤学会|肺癌

整理者：Tony

审核人：胡旭东教授、包大包

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·ROS1阳性患者有什么特点？

·ROS1靶向治疗是先用老药还是先用最好的？

·靶向药有效后，胸部放疗的加入时机？

·什么样的ROS1患者要做辅助靶向治疗？

·ROS1阳性患者耐药后有哪些新进展？

·ROS1阳性患者重返工作岗位的注意事项？

近年来，针对ROS1的药物越来越多，治疗方案也越来越完善，患者的生存期显著延长，生活质量也得到了很大改善。不过，面对这么多治疗选择，很多患者和家属还是会困惑：怎么精准检测出ROS1？药该怎么选？副作用怎么管？耐药了怎么办？

5月25日，山东省肿瘤医院胡旭东教授在直播中，用通俗易懂的语言帮大家把ROS1治疗的第一步怎么选、每一步怎么走，都理清楚、弄明白。

常见问题答疑

问：ROS1阳性患者大概有什么特点？比如年龄、性别、临床特征？

胡旭东教授：ROS1这个靶点属于罕见靶点，和ALK靶点非常类似，靶向药效果相对比较好。它在肺癌里的突变率大约只占2%左右，但我国肺癌患者人数庞大，所以绝对人数还是不少的。

ROS1更多发生在年轻女性身上，患者相对年轻，但恶性程度高，转移也比较快。过去没有靶向药时，只能参照没有驱动基因的患者做化疗或化疗加免疫，但疗效往往较差。现在已经有了一代和新一代的ROS1靶向药，最早用的是克唑替尼，能同时抑制ALK和ROS1；后来新一代药物包括恩曲替尼、瑞普替尼、他雷替尼等，且这些药都已经进入医保，患者可及性更高。

问：同样一个药，在一线用的数据比后线可能会好很多。现在ROS1有好几种药，是应该先用老药把新药留到后面，还是一上来就用效果最好的？

胡旭东教授：大多数人觉得应该先用一代，一代耐药了再用二代，二代耐药了再用三代，但临床实践中并不是这样。从EGFR靶向药的经验来看，新一代药物作用更强、副反应更低，一线用能获得更长时间的缓解。缓解时间越长，患者生活质量越好，而且一旦耐药，后面还会有更多新药上市。更重要的一点是，一代耐药了，二代不一定就能用上。现在的观点是好药先用。

拿ROS1来说，过去常用的克唑替尼入脑比较差，用一段时间后很容易发生脑转移，这就损失了患者的生活质量和缓解期。如果用新一代药物比如瑞普替尼、他雷替尼，可能有更长时间的稳定期（PFS）。即使将来耐药了，很可能还有更新的药物或办法出来，对总体生存更有利。

另外，ROS1融合突变耐药后会产生新的突变，比如G2032R是常见耐药位点。这个位点可以被新一代靶向药（瑞普替尼、他雷替尼）克服，但克唑替尼不行。理论上克唑替尼耐药后还可以用新一代药，但如果患者进展快、身体变差，就不一定有机会用到新一代药了。所以推荐好药先用：第一，获得最长的无病进展生存期；第二，有更好的生活质量；第三，先用了老药，耐药后也不一定能用上新药。

问：有一位ROS1患者，服用克唑替尼多年，发现头部有一个2.2cm的转移瘤，医生说不排除伴有脑膜转移。换成恩曲替尼6个月后，肺部和脑部病灶稳定。想了解下如果后续脑部病灶增大怎么办？还有没有可行性的方案？

胡旭东教授：这属于靶向药出现寡进展的情况。患者目前整体稳定，但因为克唑替尼入脑效果差出现了脑转移。如果是单发或数量有限的脑转移，强烈建议加上局部立体定向放疗。现在的技术下，10个病灶以下的脑转移灶都可以不做全脑放疗，而是对每个病灶做立体定向放疗，技术已经很成熟。单个病灶可能一次伽马刀或射波刀就完成，病灶多的话做3-5次，两周内可以完成治疗，同时不需要停靶向药。

如果脑部转移初发时没有症状，可以选择更换新一代靶向药，或者联合抗血管生成药物。先观察一个月左右，如果肿瘤缩小，证明仍然有效，就尽快加上立体定向放疗。过去针对EGFR突变、ALK突变的患者，大量临床试验证实，对于数量有限的脑转移患者，局部立体定向放疗加上靶向药，是生存期最长的方案。

问：吃靶向药效果很好，什么时候该对胸部的肿瘤病灶加入放疗？是在病灶稳定阶段做，还是等进展了再做？哪种效果更好？

胡旭东教授：这个问题不光病友关心，临床专家之间也有讨论。分几个方面来说：

首先从病人分期看，主要是晚期（Ⅳ期）病人，原则上以全身治疗为主，也就是吃靶向药或化疗+靶向。常见的情况是：肺部病灶一开始5cm，吃一个月靶向药缩到3cm，再吃3-6个月缩到2cm或1cm多，然后就不再缩小了。为什么？因为靶向敏感的癌细胞已经被杀死或抑制了，剩下的就是靶向不敏感或不那么敏感的细胞，这些就是将来耐药的源头。在肿瘤缩到最小的时候，做局部放疗把这些耐药的细胞杀死，就可以获得更长的缓解期和耐药期。这样做不仅能延长疾病稳定期，还能延长生存期。在EGFR通路上，已经有多个临床研究证实：靶向药吃到3-6个月的时候，加上放疗（特别是大分割放疗，精准定位，损伤很小），可以完全杀死残留病灶。

另外，对于Ⅲ期不可手术的肺癌，很多内科医生可能以靶向或化疗为主，但有时忽略了放疗。这样的病人更推荐先进行放化疗，然后靶向维持，生存获益可能更好，也在EGFR通路上经过Ⅲ期临床试验验证。

因为ROS1突变人群很少，要做大规模临床试验很困难，可能需要很多年才能得出客观结论。但病人等不了那么多年，所以治疗有时需要参考EGFR这种成熟靶向通路的临床研究结果。

问：质子或重离子跟普通放疗比，优势在哪里？做胸部肿瘤放疗什么时候需要用到质子重离子？

胡旭东教授：山东省肿瘤医院的质子治疗两年前开始临床应用，现在每年治疗病人超过1000例，每日照射病人约为150人，数量在全球第一。对于胸部肿瘤（比如肺癌），特别是靠近中央的大肿块或者照射范围比较大的肿瘤，质子治疗优势明显，不仅能降低副作用，还可能提高生存。因为纵隔区域有心脏、脊髓、食管，过去放疗担心正常组织损伤，就像在瓷器店打老鼠，就怕把瓷器打坏。质子有布拉格峰，通俗讲就是剂量非常集中，能准确投射到肿瘤上，周围正常组织受伤很少。而且能更好地保护淋巴系统和免疫力，让患者生活质量更好。

因为质子价格比较昂贵，今年4月1日后全疗程从27万降到17万，但很多家庭仍无法负担。所以更推荐用于不可手术的局晚期患者，因为这些患者有机会治愈。对于晚期患者，应以全身治疗为主，如果用质子做局部姑息性补量，从性价比上看并不推荐。

问：一些年轻女性患者多年前做基因检测没有突变，过了几年用新的测序方法却测出了ROS1融合或ALK融合。为什么会出现漏检？患者做基因检测时要注意哪些事项？

胡旭东教授：漏检主要有几个原因：一是穿刺取到的组织少；二是肿瘤有异质性，一针未必代表整个肿块；三是检测方法多，容易混乱。

初治患者建议用RT-PCR，出结果快，不耽误治疗。但它只能测已知位点，可能覆盖不全。NGS（二代测序）位点更全，但耗时较长。耐药后建议重新活检做NGS，寻找新靶点或新药。

不过，即使做NGS，对融合基因也可能漏检。建议加做DNA和RNA双测序——RNA测得更准，RNA阳性说明该基因在表达，是肿瘤发展的机制。

年轻女性患者治疗进展后，建议做NGS。如果仍无发现，且前期化疗免疫效果差，强烈建议重新活检做DNA+RNA双测序。我们见过开始检测没靶点，化疗进展后测两三次才发现靶点，再用靶向药又获得新生的例子。对于ROS1和ALK高发人群（30-40岁年轻女性），本身腺癌突变概率高，如果没查到靶点，建议多取几次、多测几次，争取治疗机会。

问：患者于2025年3月确诊ROS1融合阳性肺癌 ⅢB期，原发灶3.8cm，服用靶向药后缩小到1.8cm，但8个月后耐药。原打算手术，先做了术前放疗30Gy，后不能手术，过了四个月又补了15Gy。2026年5月原发灶1cm。最近做盲肠炎手术，拍CT显示一个半月后肿瘤变成2.5cm。这是不是超进展？后续应该先重新活检还是直接试其他靶向药？

胡旭东教授：遇到这种情况，首先要对比前后CT片子。病灶放疗后可能因为出现炎症或纤维化而增大，不一定是肿瘤进展。如果增强CT对比后确定肿瘤进展的可能性大，建议做全身PET-CT，看局部有无代谢活性，以及有无其他部位转移。

如果只有原发灶局部进展，其他地方没有，可以考虑积极的局部治疗。根据与上次放疗的间隔时间判断是炎症还是进展，最好再穿刺一次确认，因为腺癌仍有小概率转化成小细胞癌或鳞癌。确定复发后，病灶仅2点几公分，立体定向放疗（二程放疗）仍有空间和机会；放疗不好做的话，也可以评估消融、粒子等局部治疗。

如果全身已明确进展，就需要重新活检。若仍为腺癌、仍是同一融合突变，考虑换新一代靶向药；若转化为小细胞或鳞癌，则换化疗。先明确是否转移复发，再明确病理和耐药情况，还要评估全身状况。PET-CT如显示全身多处快速进展，现有药物肯定不能用，尽快活检，根据结果选择化疗或联合免疫等。精准治疗时代，尽量用精准检测指导治疗。

问：放疗之后可能出现假性增大（炎症包裹），这种假性增大一般发生在放疗后多久？多久后会吸收？

胡旭东教授：很多患者对放疗不太了解。放疗后CT上的阴影不一定会完全消失。曾有一位Ⅲ期肺癌患者，放疗后连续三年PET-CT都显示原发灶有活性，但肿瘤一直没有进展。为什么？因为放疗不一定要完全杀死癌细胞，而是阻止它们无限增殖。另外，放疗后局部正常组织可能出现纤维化，在CT上表现为密度增高的阴影，缺少经验的医生可能误以为是肿瘤进展。这种情况大多可以通过前后CT片对比来区分是炎症还是进展。

常规放疗后，一般3到6个月甚至更长时间会出现局部纤维化。范围大小取决于靶区、照射剂量和患者肺部情况。有些体质敏感的患者，即使剂量在安全范围内，仍可能出现纤维化。

如果难以鉴别，可以做PET-CT看局部有没有代谢。还可以看其他地方有没有进展：局部增大通常也会伴有纵膈淋巴结进展。如果纵膈淋巴结没有增大、肿瘤标志物也不升高，只是局部阴影增大，那么纤维化的可能性更高。

问：有一位生存期超过10年的晚期患者病例，一出现地方进展就做放疗，做了很多部位，生活质量很好。那么，能不能不做全身治疗（化疗、靶向、免疫等），只要一出现进展就放疗？这样可行吗？

胡旭东教授：放疗（特别是立体定向放疗）是很好的局部治疗手段，能锦上添花，但不能取代全身治疗，尤其是对晚期患者。有一个经典比喻叫“海面上的冰山”：PET-CT能看到的高代谢病灶，只是冰山露出水面的一小部分，水下还有大量看不见的肿瘤。比如病人出现肾上腺或骨转移，癌细胞是通过血液跑过去的，既然能跑到这里，也可能潜伏在其他地方。所以一定要在全身治疗有效的基础上，再配合局部放疗。

有两个常见误区：

一是认为晚期就不能手术和放疗，只能吃药、耐药再换药，从不考虑在肿瘤缩到最小时或寡进展时做放疗。其实肿瘤有异质性，全身靶向控制稳定，大多数病灶不动，只出现少数几个进展，这时加局部放疗把进展病灶干掉，就可以继续用靶向药。

另一个是如果完全不吃靶向药，哪里进展照哪里，那就变成了“打地鼠”，打不完的。照完一个地方，其他地方又冒出来。所以一定要在全身治疗稳定或有效的前提下，再加局部治疗，才是更好的选择。

问：什么样的ROS1患者需要做术后辅助靶向治疗？研究设计的时间是多长？

胡旭东教授：对于Ⅱ-Ⅲ期（部分研究包括Ⅰb期到Ⅲ期）EGFR阳性的非小细胞肺癌患者，术后甚至在化疗后加上靶向药，已证实能显著延长生存、降低复发率。ALK也有类似结果：术后用ALK抑制剂辅助治疗，和不做治疗的生存差距非常大。

ROS1融合突变跟ALK非常相似，这也是克唑替尼对ROS1有效的原因。ROS1患者术后转移复发风险很高，尤其是淋巴结阳性的患者。目前这类患者做完术后辅助化疗后，只能定期复查、被动等待。参照ALK的研究结果，ROS1术后患者能不能用靶向维持降低复发？这要靠临床试验来证明。由于ROS1病人少，临床试验推进较难，需要时间。

我们现在开展的临床研究，针对术后Ⅰb期到Ⅲ期的ROS1融合阳性患者，在化疗后（或不化疗）用靶向药维持或安慰剂观察。这对ROS1术后患者是个福音：参加临床试验，靶向药免费，检测监测也免费，有专业团队观测。即使分到对照组（标准化疗后观察），也是目前的标准治疗。很多人希望能用上靶向药而不愿入对照组，但为了给将来患者提供标准治疗，必须这样做。

除了术后辅助，山东省肿瘤医院还有一个晚期ROS1阳性的临床试验，头对头比较克唑替尼和他雷替尼，看哪个更好、差距多大，为将来提供标准。

问：患者手术后基因检测是ROS1融合，分期是T2N0M0，低分化实体85%，有脉管癌栓。术后两个月开始化疗，做了四次。想了解现在能不能做术后辅助靶向治疗？因为已经过了一段时间了，还能不能用？

胡旭东教授：这个问题不太好直接回答。之所以推荐参加临床试验，是因为有严格的伦理和团队监测。目前没有任何官方指南推荐ROS1融合术后患者吃靶向药——术后吃到底能不能延长生存、降低复发，我们不知道，要靠试验数据来证明。

如果现在自己吃：第一，要自费，花费很大；第二，能不能降低复发，不清楚；第三，副作用肯定有，但能不能获益不知道。所以我们没法推荐吃还是不吃。更推荐参加临床试验，但患者现在可能错过了入组时间，只能自己选择。最大的问题是，靶向药很可能不报销，而且很多医生也没法开，因为不符合治疗规范。

问：患者40岁女性，今年4月做了左肺上叶肺段切除，肿瘤15mm，术后病理是粘液性肺腺癌，ROS1阳性。有四组淋巴结转移（同侧单站纵隔淋巴结转移），还有脉管癌栓、瘤栓、气道播散。想了解后续怎么治疗？

胡旭东教授：这是一位N2的患者（术后有纵隔淋巴结转移）。第一，强烈推荐要做基因检测。第二，这种情况推荐做术后化疗，并强烈建议入临床试验，因为入组后至少有一半机会能吃上靶向药。

患者风险确实比较高——肿瘤很小就已经转移到纵隔淋巴结，说明恶性程度相对高。4月份刚做手术，可能还没开始术后辅助治疗，可以积极联系，带资料到门诊评估或网上咨询，如果符合条件，争取积极参加临床试验。

问：如果ROS1阳性肺癌患者用了瑞普替尼或他雷替尼耐药了，目前耐药后的治疗有哪些新进展吗？

胡旭东教授：耐药是靶向治疗中难以避免的问题。一旦耐药，不要只盯着靶向药，先看耐药模式：

第一，局部进展（原发灶略微增大或出现单一的新转移灶，如肾上腺、肝、骨转移）。这时可以加局部治疗（如立体定向放疗），继续吃原来的靶向药。因为全身大部分还是有效的，只是个别病灶进展。

第二，缓慢进展。吃药总体有效，但原发灶几个月大几毫米，或淋巴结略增大、肿瘤标志物缓慢上升。可以加用化疗，同时继续靶向治疗。化疗不挑靶点，两者协同可能再争取一段时间的控制。

第三，明显快速进展。三个月复查明显加重，强烈建议重新穿刺活检。看看病理类型是否转变（如转成小细胞肺癌或鳞癌），转变了就换相应化疗；检测PD-L1，如果靶点消失但PD-L1阳性，可转免疫治疗；还可以检测ADC靶点（如Trop-2、HER3等），换用ADC药物。