“以改善眼部结局为导向”TED治疗新理念重磅提出，重塑个体化精准治疗路径！|ted治疗|功能障碍|单抗|性反应|炎症|甲状腺|眼部结局

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导语

甲状腺眼病（TED）是一种与甲状腺疾病密切相关的自身免疫性眼眶病，主要表现为眼睑退缩、眼球突出、复视等，严重者可出现视神经压迫性病变，不仅显著影响患者的容貌与生活质量，还会导致功能性视力障碍，严重降低患者生活质量。既往传统TED治疗多为“经验性阶梯模式”，无法满足患者的个体化治疗需求。近日，由中国医科大学附属第一医院单忠艳教授、李玉姝教授团队撰写发表于《国际内分泌代谢杂志》的一篇述评，提出以“改善眼部结局为导向”的TED个体化治疗新理念，为TED治疗从经验性阶梯模式向个体化结局导向转变提供了重要的理论依据与实践指导[1]。

单忠艳教授

目前，我国TED的诊疗面临医疗资源分布不均、多学科协作不足、传统治疗理念存在局限性等多重挑战。“甲状腺眼病规范化诊疗中心建设项目”的推进开启了我国TED诊疗同质化、规范化管理的新篇章。与此同时，TED治疗理念也迎来了新的变革。TED的临床表现具有高度异质性，不同患者的主要问题和治疗目标各异，涵盖突眼、复视改善、炎性反应控制及视力恢复等方面，这决定了TED患者需要个体化的精准治疗方案。然而，传统的TED治疗通常遵循“活动期控制炎症、非活动期结构重建”的阶梯式递进原则：TED患者按病程分为活动期和非活动期，活动期以控制炎性反应为核心，糖皮质激素为一线用药，疗效不佳时改用免疫抑制剂、眶后放射治疗等二线方案；非活动期以结构重建为主，通过眼眶减压等手术改善外观和功能。这种治疗理念的本质缺陷在于：它是一种"以疾病分期为中心"而非"以患者结局为中心"的被动反应性模式，它无法针对不同患者的突眼、复视、视力、炎症等多维痛点进行同步精准干预，传统治疗手段也并未从发病机制层面阻断疾病进展，例如抗炎阶段无法逆转眼部结构改变，治疗周期冗长，手术难度大、风险高，无法逆转眶组织病理性重塑；这样的治疗模式显然无法满足不同临床表型患者的个体化需求。

2022美国甲状腺学会（ATA）/欧洲甲状腺学会（ETA）共识首次提出“以治疗目的为导向寻求获益”的TED治疗模式，而非序贯治疗，标志着国际TED诊疗思维的根本性革新。本述评进一步提出“以改善眼部结局为导向”的TED治疗新理念，精准回应了临床对个体化方案的迫切需求。这一理念强调TED治疗不应再以单纯控制炎性反应为核心目标，而应依据不同TED患者的临床表型及治疗需求制定个体化、分阶段的综合治疗方案，真正实现从"经验性阶梯治疗"到"个体化精准管理"的跨越。

李玉姝教授

传统TED治疗手段存在明显局限，糖皮质激素控制炎性反应的有效率为58%～83%，但对突眼、复视改善有限且不良反应大（严重者可致股骨头坏死和严重肝损害），免疫抑制剂、放射治疗、手术也疗效不一，且安全性不足。近年来，随着对TED发病机制的认知逐渐深入，靶向胰岛素样生长因子1-受体（IGF-1R）等致病靶点的新型生物制剂的出现为TED提供了精准干预新手段。基于国内外多项随机对照试验及真实世界研究，以替妥尤单抗为代表的靶向生物制剂在显著改善突眼、复视、控制炎症及改善视力等方面兼具高效与良好安全性。一项基于美国多中心数据库开展目标试验模拟分析发现，相较于静脉或口服糖皮质激素，替妥尤单抗应用与TED患者5年全因死亡风险降低相关，风险降幅分别达68%和80%；同时急性心肌梗死、急性肾衰竭、肺炎及重度脓毒症等不良事件的发生风险也相对偏低[2]，提示其在真实人群中呈现更有利的安全风险谱。靶向生物制剂的临床应用，不仅为"以改善眼部结局为导向"的个体化治疗新理念奠定了坚实的循证基础，更为该理念的临床落地提供了切实可行的治疗方案。

我们期待，"以改善眼部结局为导向"这一全新TED治疗理念的提出，能够助力国内临床医师重塑TED临床决策路径，帮助更多患者实现功能恢复与生活质量的双重改善，最终推动我国TED诊疗水平向更高质量的规范化、精准化方向发展。

述评要点内容一览

TED治疗理念更新：以改善眼部结局为导向

TED的临床表现具有高度异质性，不同患者的主要问题和治疗目标各异（不同分期患者治疗方案见表1），涵盖突眼、复视改善、炎性反应控制及视力恢复等方面。在保证一般治疗的情况下，应重点关注眼部结局（图1）。突眼与复视严重影响生活质量，是治疗关注的关键结局；降低炎性活动水平是中重度活动期核心目标；合并甲状腺相关视神经病变（DON）者失明风险高，恢复视力是首要目标之一。因此，应根据不同TED患者的临床表型及治疗需求，制定个体化、分阶段的综合治疗方案，以优化临床结局（图2）。

表1 TED的治疗方案[1]

图2 改善不同眼部结局的治疗方法[1]

▌（一）改善突眼和复视，重塑眼部外观与功能

突眼和复视是TED最具破坏性的结构性表现，直接影响外观、视功能及生活质量。目前糖皮质激素在改善突眼方面疗效有限，平均改善不足1mm，显著改善（≥2mm）应答率低于15%，且停药后复发率较高；托珠单抗虽可显著降低CAS，但突眼改善幅度仅约1.5mm。且糖皮质激素、托珠单抗和利妥昔单抗均仅能用于活动性TED患者。

国内外多项RCT证实，替妥尤单抗在改善突眼和复视方面疗效显著且起效迅速。OPTIC Ⅲ期研究显示，替妥尤单抗组突眼平均改善3.32mm（安慰剂0.53mm，P<0.001），≥2mm应答率83%（安慰剂10%，P<0.001），复视改善率68%（安慰剂29%，P<0.001），证实了OPTIC Ⅱ期结果。OPTIC-X研究显示,初始安慰剂组患者接受替妥尤单抗治疗48周突眼应答率达89.2%，与病程较早者相似。长期随访证实，72周后67.9%患者维持≥2mm突眼改善，72.9%复视持续改善。国内RESTORE-1研究亦证实,替妥尤单抗N01治疗24周突眼应答率达85.8%，显著高于安慰剂3.8%（P<0.0001）。为此，ATA/ETA联合共识将替妥尤单抗推荐为伴有明显突眼或复视的中重度活动期TED患者的首选治疗。

除中重度活动期患者外，替妥尤单抗在轻度TED中仍能进一步减轻突眼。研究发现,CAS≤1分的非活动期TED患者突眼平均改善约2.6mm；另一项针对病程较长（2~10年）、CAS≤1的静止期TED研究表明，24周时治疗组突眼平均减少2.41mm，显著优于安慰剂0.92mm（P=0.0004），62%患者达突眼应答，显著高于安慰剂组25%（P=0.0134）。替妥尤单抗的标准疗程为每3周静脉输注1次，共8次（24周）。Ⅱ期与Ⅲ期研究显示，完成全程治疗者，突眼应答率达78%~83%，显著高于安慰剂（7%~10%，P<0.001）。长期随访显示，91.2%维持CAS改善，67.9%和72.9%分别维持突眼和复视应答。上述结果表明，标准8次疗程能有效控制炎性反应、促进眶组织结构重塑、降低复发风险，且在轻度和静止期TED中亦显示一定疗效，显著改善生活质量。

▌（二）改善炎性反应，控制疾病进展的核心环节

TED活动期以炎性反应为核心，未及时干预可致眶组织不可逆纤维化与结构重塑。EUGOGO共识指出活动期前6~9个月是抗炎治疗最佳时机。

糖皮质激素是抗炎常用药，大剂量甲泼尼龙静脉冲击可快速降CAS、改善炎性反应，但复发率达20%~30%。激素抵抗或复发者可联合免疫抑制剂或眶后放射治疗。RCT显示，急性期TED联用环孢素12个月复发率显著降低（约5%比40%），但有肝肾毒性风险。另一项RCT显示，联用吗替麦考酚酯总体应答率更高（24周：71%比53%；36周：67%比46%），但有胃肠道反应及感染风险。总体而言，传统免疫抑制剂与糖皮质激素联用可有效缓解炎性反应，但安全性需进一步观察。

替妥尤单抗在控制炎性反应方面也具有显著优势。OPTIC Ⅱ期研究显示，43%的TED患者治疗6周即出现总体应答，提示其起效迅速。OPTIC Ⅲ期研究结果显示，替妥尤单抗组总体应答率达78%，安慰剂组只有7%（P<0.001）。OPTIC-X研究证实，初治无效或复发者再次接受治疗48周后CAS0/1比例可达80.6%。长期随访显示，72周时91.2%患者维持CAS应答，70.2%处于不活动状态；99周内仅17.9%需追加治疗，提示疗效持久稳定。国内RESTORE-1研究同样验证了其良好的疗效与安全性，第4周CAS0/1比例显著高于安慰剂组（83.5%比16.6%，P<0.0001）。不良反应包括肌痉挛、听力下降及高血糖等，RESTORE-1研究发现大多数为轻中度，无严重不良事件，整体可控可逆。Meta分析发现与静脉糖皮质激素治疗相比，替妥尤单抗改善炎性反应的疗效与之基本一致，但安全性更优。Meta分析提示与静脉/口服糖皮质激素、免疫抑制剂、利妥昔单抗、放疗等治疗相比，替妥尤单抗是目前总体应答率最高的治疗方式。共识也评价替妥尤单抗似乎是迄今为止TED治疗最全面的药物，可降低炎性反应同时显著改善突眼和复视，综合效果突出。

其他生物制剂在难治性或复发性TED中亦显示抗炎潜力。托珠单抗可用于中重度活动性TED，尤其适用于糖皮质激素疗效欠佳或不耐受者，治疗16周后93.3%患者CAS下降≥2分；常见不良反应包括中性粒细胞和白细胞减少、头痛、乏力、感染、过敏反应及肝酶升高等。利妥昔单抗通过耗竭B细胞等机制减轻免疫炎性反应。对活动性中重度TED患者，在第24周时，改善率达100%，52周和76周随访期间均未观察到复发；主要适用于静脉糖皮质激素疗效不佳的中重度活动性TED患者，病程<12个月者获益更显著，但合并DON者禁用。

综上，糖皮质激素能快速抑制炎性反应，是活动期的基础治疗；替妥尤单抗等生物制剂为该期抗炎及个体化精准治疗提供了更多选择，但目前仍缺乏此类生物制剂与糖皮质激素的头对头研究。

▌（三）改善视力

DON一线治疗是静脉注射大剂量甲泼尼龙（0.5~1.0g）连续3d或第1周内每隔1d，第2周重复。对于糖皮质激素治疗无效的DON患者，替妥尤单抗能显著改善视功能。一项回顾性研究纳入24例既往治疗疗效欠佳的DON患者，经替妥尤单抗治疗后88%视力改善，平均提高3.7行，平均视野改善5.6dB，突眼减退4.37mm，CAS下降（5.1±1.3）分；75%患者2次输注后即出现明显治疗改善。

TED患者出现DON、严重角膜暴露或眼球脱位，且药物治疗失效/不耐受时，需立即手术干预以避免不可逆视功能损害。眼眶减压术为首选，可解除视神经压迫、降眶内压、改善血供，恢复部分视功能，但术后可能出现复视、眼球后陷等并发症，术前需充分评估风险并做好患者宣教。

美国全国数据库回顾性分析显示，替妥尤单抗获批后，美国TED患者眼眶减压术例数较前下降约37%（P<0.001），校正人口学因素后，降幅达42%，其中外路减压术和内镜减压术分别减少41%与28%]。替妥尤单抗通过改善突眼和控制炎性反应，可显著降低眼部手术依赖，标志着DON治疗模式正从“以手术为中心”向“以精准药物干预为核心”转变。

综上，除大剂量糖皮质激素冲击外，替妥尤单抗在传统治疗失败的DON患者中也可显著改善视功能与突眼，起效迅速且耐受性良好。若药物治疗无反应，也需及时进行紧急眼眶减压术，避免患者视力丧失。

结语

TED治疗理念已从单纯控制炎性反应转为以改善突眼或复视、恢复视力并控制炎性反应为核心的改善眼部结局的个体化治疗新理念。在TED治疗决策中，应综合评估每一位患者的炎性反应、突眼、复视及视力等多方面因素，针对核心痛点制定个体化的综合管理方案。期待本述评的发布，能够为广大临床医师提供清晰的理论指引与实践参考，让业内同仁更加关注TED的个体化治疗，共同推动“以改善眼部结局为导向”的理念深度融入临床决策，最终惠及更多TED患者。

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