人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）是全世界最常见的性传播病原体之一，其中高危型HPV16持续感染是导致宫颈癌、口咽癌及其他肛门生殖道恶性肿瘤的主要病因。据世界卫生组织估计，每年因HPV相关癌症死亡的人数约为34万，宫颈癌占其中的绝大部分。HPV16 E2蛋白作为病毒复制与转录的核心调节因子，在病毒生命周期中发挥不可或缺的作用，但其是否具备内在酶活性一直未得到证实。明确E2蛋白的潜在酶学功能，不仅有助于深入解析HPV16的致病机制，也为开发靶向E2的新型抗病毒药物提供了新的科学依据。
近日，北京化工大学童贻刚教授团队在Journal of Biological Chemistry上发表题为HPV16 E2 protein possesses intrinsic helicase activity and sterically hinders E1 function through direct interaction的研究论文，揭示HPV16 E2蛋白具有内在的ATP依赖性解旋酶活性。该研究利用实时荧光共振能量转移（FRET）、ATP酶活性检测、分子对接及定点突变等技术，发现E2蛋白C端的若干关键氨基酸残基对其解旋酶活性至关重要。
研究进一步发现，天然产物鬼臼毒素（podophyllotoxin，PPT）可直接靶向E2蛋白并抑制其解旋酶活性，该抑制作用依赖于E2蛋白上的特定氨基酸位点。此外，尽管E2自身的解旋酶活性弱于E1，但E2可通过其N端结构域与E1直接相互作用，从而负向调控E1的ATP酶及解旋酶活性。当破坏E2与E1的相互作用后，E2对E1的抑制效应消失，揭示了一种E2负调控E1活性的全新分子机制。
图1. HPV16 E2蛋白的新功能及其调控机制模示图
该研究发现了HPV16 E2蛋白具有ATP酶活性和解旋酶活性，并进一步研究发现小分子抑制剂鬼臼毒素直接靶向E2，并揭示了E2通过蛋白-蛋白相互作用负向调控E1解旋酶活性的新机制。该工作为解析HPV DNA复制机制提供了新的思路，也为开发靶向E2解旋酶的抗病毒药物提供了潜在的作用位点。
本文通讯作者为北京化工大学童贻刚教授、徐杉副教授以及山东大学齐鲁第二医院徐珂博士。第一作者为北京化工大学研究生徐平、蔡书宁。
原文链接：https://www.jbc.org/article/S0021-9258(26)02015-6/fulltext
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