撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
癌症相关成纤维细胞（CAF）是恶性肿瘤免疫抑制和治疗耐药的核心构建者，但肿瘤内在的基因组不稳定性如何指导基质细胞重编程，目前仍不清楚。
近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院高庆蕾教授、方勇教授团队在 Science 子刊Science Translational Medicine上发表了题为：Genomic instability drivesPOSTN⁺myofibroblasts via STING-WNT axis to promote immunosuppression and PARPi resistance in ovarian cancer 的研究论文。
该研究表明，基因组不稳定性通过STING-WNT信号轴驱动POSTN⁺ 肌成纤维细胞（POSTN⁺ myCAF），促进免疫抑制并引发卵巢癌的化疗耐药。
在这项最新研究中，研究团队对高级别浆液性卵巢癌（HGSC）患者样本进行单细胞转录组和表观基因组整合分析，发现 POSTN⁺ 肌成纤维细胞样癌症相关成纤维细胞（myCAF）和效应调节性 T 细胞（eTreg 细胞）是基因组高度不稳定性肿瘤中免疫抑制的关键介导因子。
从机制上来说，不稳定的基因组激活了肿瘤内在的 STING 信号，引发 WNT3a/7a 分泌。成纤维细胞中的 WNT/β-catenin 信号建立了一个 POSTN 依赖的正反馈环路，该环路通过表观遗传学将细胞锁定在 POSTN⁺ myCAF 谱系中，这些 myCAF 反过来扩增了 eTreg 细胞并耗竭了 CD8⁺ T 细胞，从而将基因组不稳定性驱动的免疫激活转化为免疫抑制，并限制了 PARP 抑制剂（PARPi）的治疗效果。治疗性阻断 POSTN 可重振 T 细胞毒性作用、清除 eTreg 细胞，并在卵巢癌和乳腺癌模型中增强 PARP 抑制的治疗效果，克服耐药性。
总的来说，这项解析了基因组不稳定性的双重作用，并确定了POSTN作为基质特异性检查点，在基因组不稳定性肿瘤中介导免疫抑制。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ady2719
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