血小板是维持机体止血与凝血功能的关键血液成分，其生成依赖于骨髓中巨核细胞（Megakaryocyte, MK）的分化与成熟。在这一过程中，巨核细胞经历独特的多倍化（polyploidization），通过核内有丝分裂逐步发育为成熟的多倍体细胞，最终伸出前血小板（proplatelet）释放血小板。然而，伴随大规模DNA合成的代谢压力如何被细胞耐受，其背后的代谢调控机制仍知之甚少。
近日，陆军军医大学（第三军医大学）王军平教授、许杨教授和范娅涵教授团队合作在血液学期刊 Blood 上发表题为GLUL pitches in thrombocytopoiesis by restricting ammonia accumulation during megakaryocyte maturation的研究论文。该研究揭示谷氨酰胺合成酶GLUL通过清除巨核细胞多倍化过程中产生的氨，防止“氨死亡”（ammonia death），从而保障巨核细胞成熟和血小板生成。此外，研究团队还筛选出了GLUL的小分子激动剂FulvotomentosideA（FtA），为放疗和化疗所致血小板减少症的治疗提供了全新策略。
首先，研究团队通过重新分析已发表的小鼠和人骨髓单细胞测序数据发现，在氨代谢相关基因中，谷氨酰胺合成酶GLUL特异性富集于产血小板型巨核细胞，并随多倍化进程进行性升高。构建MK特异性Glul条件敲除小鼠后，研究者观察到骨髓巨核细胞成熟受阻、多倍体细胞减少、血小板生成与存活均显著下降；在放疗和5-FU化疗所致血小板减少模型中，Glul缺失使血小板恢复延迟，提示GLUL是应急造血的关键保障。
机制上，巨核细胞在多倍化过程中伴随大量DNA合成，可能导致转座子异常转录和双链RNA（dsRNA）积累。为防止自身免疫反应，细胞内的ADAR1（腺苷脱氨酶）会编辑这些dsRNA，将腺苷（A）转变为肌苷（I），而这一过程会以氨作为副产物释放。巨核细胞几乎不表达尿素循环酶，因此GLUL是清除氨的近乎唯一途径。巨核细胞Glul缺失导致氨在胞质、溶酶体和线粒体中大量积累，引发溶酶体酸度下降、膜通透性增加及线粒体功能障碍，最终诱发“氨死亡”。
基于该机制，团队通过高通量虚拟筛选鉴定出GLUL小分子激动剂Fulvotomentoside A（FtA）。在放疗/化疗模型中，FtA通过激活GLUL降低氨水平使血小板恢复提前。研究进一步揭示，应激状态下恢复期GLUL的mRNA和蛋白水平代偿性升高，但酶活性因氧化应激被抑制——这种“有蛋白无活性”的状态导致氨清除失败，提示药理性激活GLUL活性才是治疗获得性血小板减少症的关键策略。
综上，该研究阐明了GLUL通过清除dsRNA编辑来源的氨保障巨核细胞成熟与血小板生成，将“氨死亡”概念拓展至造血系统，为临床常见的放疗/化疗后血小板减少症提供了全新的治疗靶点与干预思路。
图. GLUL调控巨核细胞成熟与血小板生成示意图
陆军军医大学博士研究生陈军、栗子佼、张逸民为本文共同第一作者。陆军军医大学军事预防医学系王军平教授、许杨教授和陆军特色医学中心（大坪医院）范娅涵教授为共同通讯作者。海军军医大学免疫学研究所张迁教授、陆军军医大学新桥医院赵景宏教授提供了大力帮助。
原文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2025032496
制版人：十一
参考文献
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