Cell Stem Cell：从多能干细胞生成调控人类食欲的神经元和伸长细胞|cell|下丘脑|多能干细胞|祖细胞|神经元|食欲

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

弓状核（arcuate nucleus ，ARC）和腹内侧下丘脑（ventromedial hypothalamus，VMH）是高度特化的下丘脑核团，控制着食欲和能量消耗。

2026 年 6 月 8 日，哥本哈根大学的研究人员在 Cell 子刊Cell Stem Cell上发表了题为：Generation of human appetite-regulating neurons and tanycytes from pluripotent stem cells 的研究论文。

该研究证实，通过精细调控骨形态发生蛋白（BMP）暴露时间和持续时间，可以从人类多能干细胞（hPSC）生成调控食欲的人类VMH神经元和ARC神经元，为研究人类下丘脑亚型特化和中枢食欲调控相关通路提供了一个细胞平台。

食物摄入和能量消耗主要受下丘脑环路调控，尤其是由一级弓状核（ARC）神经元——刺鼠相关肽（AGRP）神经元和前阿黑皮素原（POMC）神经元主导。这些神经元整合并传递身体饱食状态的信息，输出至下丘脑内部及其他脑区的二级神经元。邻近的腹内侧下丘脑（VMH）同样发挥饱腹中枢的作用，通过感知葡萄糖水平并抑制食物摄入。此外，衬于第三脑室的特殊放射状胶质样细胞——伸长细胞（tanycytes）——在将激素转运至下丘脑的过程中发挥关键作用。因此，下丘脑细胞群的损伤与肥胖和 2 型糖尿病（T2D）等代谢疾病密切相关。

近年来，通过作用于胰高血糖素样肽 1 受体（GLP-1R，例如司美格鲁肽和替尔泊肽）的重磅减肥药物，被认为通过下丘脑环路影响进食行为。然而，尽管有动物模型，GLP-1 及其他食欲调节肽对下丘脑各类细胞的直接分子作用仍不清楚。能够再现人类特定下丘脑细胞类型的体外模型，可作为细胞和分子通路研究的强大工具。但由于下丘脑在解剖和细胞层面高度复杂，从人类多能干细胞（hPSC）生成特定下丘脑细胞群仍然是一项挑战。此外，下丘脑祖细胞与其对应成体亚型之间的谱系轨迹和解剖关系仍存在很大争议，而近期一项研究进一步加剧了这种争议——该研究表明，在早期下丘脑发育过程中，各向异性生长会导致拓扑关系发生扭曲。

自 2015 年以来，已有若干研究成功制备了 hPSC 来源的下丘脑培养物，部分培养物能高效生成抑制食欲的 POMC 神经元。然而，这些方案通常无法生成与 ARC 和 VMH 相关的其他亚型细胞，造成这种现象的原因，目前尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队证明了通过精细调控骨形态发生蛋白（BMP）暴露时间和持续时间，可以从人类多能干细胞（hPSC）生成人类 VMH 神经元和 ARC 神经元。

研究团队鉴定出 SHH-/NKX2.1+/FGF10+/RAX+/TBX3+ 后结节祖细胞是 ARC 细胞类型的来源，包括表达刺鼠相关肽（AGRP）、前痛敏肽原（PNOC）、生长激素释放激素（GHRH）和促甲状腺激素释放激素（TRH）的神经元以及 β2 型伸长细胞。分化的 ARC 培养物显示出与人类 ARC 的高度转录组相似性，并对能量稳态调节肽（包括瘦素、GLP-1、生长素释放肽和成纤维细胞生长因子-1）产生反应。相比之下，TBX3- 前结节祖细胞生成表达 NR5A1、SOX14 和 GPR149 的 VMH 相关神经元。值得注意的是，两个转录水平不同的阿黑皮素原（POMC）亚群从这些谱系中产生，空间上分别定位于 ARC（POMC+/TBX3+/NR5A2+）或 VMH（POMC+/SOX14+/NR5A1+）。