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摘要
目的 介绍多种类型亚硝胺类药物相关杂质的合成方法，为其分析方法开发、遗传毒性评价以及制定更加科学合理的限值所需相应对照品的合成提供参考。方法 通过查阅文献以及合成实验总结，梳理亚硝胺类药物相关杂质的合成方法及研究进展。结果 当前关于亚硝胺类药物相关杂质合成方法的文献报道相对较少，部分亚硝胺类药物相关杂质的合成仍面临着诸多技术难题和挑战。本文分类归纳了直接合成法、间接合成法及多种合成策略，解决了部分难合成的亚硝胺类药物相关杂质的合成难题。结论 鉴于部分亚硝胺类药物相关杂质的合成仍然存在一定难度，需进行深入研究，以保证相应原料药及其制剂检验检测所需对照品的可获得性，从而服务于药品监管。
【关键词】亚硝胺类药物相关杂质；遗传毒性；合成；药品监管；研究进展
自 2018 年从缬沙坦药物检出 N- 亚硝基二甲胺（NDMA）以来，亚硝胺杂质已逐渐成为药品安全质量控制领域面临的重大挑战。该类杂质在极低含量下即存在较高致突变性风险，长期暴露后极可能诱发肿瘤或癌症[1-2]，已成为制药行业和全球药品监管机构重点关注问题。从最初关注 NDMA、N- 亚硝基二乙胺（NDEA）等这类小分子亚硝胺杂质，到近年来聚焦于结构更为特殊且复杂的亚硝胺类药物相关杂 质（Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities，NDSRIs），全球药品监管机构风险评估视野不断深化。
NDSRIs 是药物分子（或其前体、中间体、降解产物）中的仲胺结构与亚硝化试剂发生亚硝化反应原位生成的一类 N- 亚硝胺类化合物。与传统小分子亚硝胺杂质不同，该类杂质结构与活性药物成分直接相关，并非外源性引入，而是由药物分子自身作为底物“组装”产生，属于药物特有杂质。许多药物分子本身含有仲胺（如哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷等氮杂环）或叔胺（N, N-二甲胺基、N, N-二乙胺基以及N- 甲基哌嗪、哌啶、吗啉等）等结构，这是形成 NDSRIs的结构内因。
近年来，因 NDSRIs 检出或超标发生的药品（奥芬那君、伐尼克兰、厄贝沙坦、普萘洛尔、喹那普利、氢氯噻嗪、达比加群酯、氟西汀、赖诺普利、度洛西汀、西那卡塞、卡维地洛、托莫西汀、苯海拉明、倍他司汀）召回事件 [3-4] 层出不穷。该类杂质形成途径复杂、毒性数据缺乏、检测难度很大，对药品安全性构成潜在威胁，被全球监管机构列为“关注队列”物质 [5]。美国食品药品监督管理 局（FDA）药物评价与研究中心（CDER）分别于 2023 年 8 月发布“亚硝胺类药物相关杂质推荐可接受摄入量限度行业指南”[6]，该指南基于预测的致癌效力分类方法对NDSRIs 每日可接受摄入量（AI）限值提出了建议；2024 年 9 月发布“人用药中亚硝胺杂质控制行业指导原则”[7]，为行业提供了控制亚硝胺缓解策略建议及实施建议。2024 年，欧洲药品管理局（EMA）发布关于亚硝胺杂质问答指南“针对上市许可持有人/ 申请人 关于 CHMP 对 第 726 号法规（EC）第 5（3）条的意见的问答 /2004 关于人用药品中亚硝胺杂质的转介”[8]，对该类杂质监管政策予以指导。
NDSRIs 对照品缺乏是分析方法开发和验证、遗传毒性评价、制定科学合理限度的现实瓶颈。与可商业采购的小分子亚硝胺杂质对照品不同，NDSRIs 具有高度结构特异性，属于特定药物“专属”杂质，几乎不存在商业化供应，其合成已成为制药企业满足监管要求必经之路。本文从合成药物化学视角阐述了目前 NDSRIs 合成方法，包括直接亚硝化法、间接亚硝化法、特殊类药物的亚硝化策略，详细介绍了合成路线设计、反应条件选择、多反应位点选择性控制等，以期为药物杂质合成研究提供参考。
01
直接亚硝化法合成 NDSRIs
含有仲胺结构的药物是形成 NDSRIs 的高风险类别，直接亚硝化法是最简单、应用最广泛的仲胺类药物 NDSRIs 合成策略，适用于大部分含有仲胺结构的药物。通用方法包括以下步骤：将相应原料药或含仲胺底物（游离酸、碱或成盐形式）溶解或悬浮于适当体系（如盐酸 / 水 [9]、甲酸 / 水[10]、乙酸 /水 [11]、pH 4.0 醋酸钠 / 醋酸缓冲液 [12]、乙酸酐 / 乙酸 [13]，或与有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮的混合体系），加入亚硝化试剂（亚硝酸钠、亚硝酸叔丁酯、四氟硼酸亚硝鎓等），在低温（0~5℃）至室温条件下进行亚硝化反应，注意避免高温导致的副反应和杂质降解。在反应瓶中搅拌特定时间（通常数小时至 24 小时），通过萃取、结晶或色谱等方法分离纯化得到目标 NDSRIs。此外，对于酸不耐受底物，也可考虑采用亚硝酰氯 / 吡啶[14]条件进行直接亚硝化，但该方法所需亚硝酰氯来源受限。
仲胺类药物中仲胺基团可直接与亚硝化试剂反应，生成相应 NDSRIs。其中，N- 亚硝基普萘洛尔是仲胺类药物中 NDSRIs 合成的典型代表，以其合成为例（图 1）：将盐酸普萘洛尔溶解于 pH 4.0 乙酸钠 /乙酸缓冲液和二氯甲烷混合体系中，室温下，滴加亚硝酸钠水溶液即可得到 N- 亚硝基普萘洛尔。这种方法还适用于奈必洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等洛尔类药物，喹那普利、依那普利、贝那普利等普利类药物（赖诺普利除外），氟西汀、沃替西汀、度洛西汀等西汀类药物，环丙沙星、诺氟沙星、莫西沙星等沙星类药物（左氧氟沙星除外），以及西那卡塞、舍曲林、倍他司汀、曲美他嗪、维格列汀、氢氯噻嗪、布美他尼等药物的 NDSRIs 合成。
02
间接亚硝化法合成 NDSRIs
简单含仲胺基团的药物分子，直接亚硝化可以得到相应 NDSRIs。然而，部分含仲胺基团的药物因分子内还存在氨基、羟基等活性基团导致反应耐受性变差，无法直接亚硝化得到相应 NDSRIs。针对这类药物的 NDSRIs 合成，需要采取其他不同合成策略解决。此外，当药物分子中可能存在多个潜在反应位点（如不同位置的胺基、氨基等），需通过理性分析并设计相应合成路线来定向合成目标 NDSRIs。
2.1 保护基策略在合成 NDSRIs 中的应用
2.1.1 N- 亚硝基阿卡波糖的合成
由于阿卡波糖分子中含有多羟基结构，直接进行亚硝化无法得到 N- 亚硝基阿卡波糖（图 2，上部）。因此，需要先将阿卡波糖所有羟基进行乙酰化保护得到阿卡波糖十三乙酸酯（图 2，下部），然后在酸性条件下于阿卡波糖氮原子上亚硝化引入亚硝基，再脱除所有乙酰保护基、酸化得到 N- 亚硝基阿卡波糖。
2.1.2 N- 亚硝基赖诺普利的合成
由于赖诺普利分子中含有仲胺结构，首先直接对赖诺普利进行亚硝化，然而并未得到预期目标产物即 N- 亚硝基赖诺普利；因赖诺普利分子中含有高反应活性脂肪氨基，该氨基在酸性条件下会转化为羟基（图 3，上部）。因此，需调整合成策略，先用三氟乙酰基保护赖诺普利的脂肪氨基（图 3，下部），然后在酸性条件下进行亚硝化引入亚硝基，最后在碱性条件下脱除保护基、酸化至中性得到 N- 亚硝基赖诺普利。
2.1.3 N- 亚硝基普拉克索的合成
由于普拉克索分子中存在氨基，直接亚硝化无法得到 N- 亚硝基普拉克索（图 4，上部）。因此，进行亚硝化前需要对其进行保护。首先，用 Boc 保护基对普拉克索仲胺进行保护，再用 Fmoc 保护基对其氨基进行保护（图 4，下部）；随后，脱除 Boc 保护基裸露出仲胺，在酸性条件下进行亚硝化引入亚硝基，最后，脱除 Fmoc 保护基，即可得到 N- 亚硝基普拉克索。
2.1.4 N- 亚硝基米拉贝隆的合成
与普拉克索类似，米拉贝隆分子中同样存在影响亚硝化反应的氨基，无法直接对米拉贝隆亚硝化得到N-亚硝基米拉贝隆（图5，上部）。可利用 Boc 保护的关键中间体 2- 叔丁氧羰基氨基噻唑 -4- 乙酸与（R）-2-（（4- 氨基苯基）氨基）-1- 苯基乙醇盐酸盐进行缩合得到氨基保护的米拉贝隆（图 5，下部），其在酸性条件下经亚硝化引入亚硝基，最后脱除 Boc 保护基，即可得到 N- 亚硝基米拉贝隆。
2.2 从头合成策略在合成 NDSRIs 中的应用
N- 亚硝基沙丁胺醇的合成：由于沙丁胺醇分子中含有仲胺结构，在合成 N- 亚硝基沙丁胺醇时，首先尝试直接对沙丁胺醇进行亚硝化，然而并未得到预期目标产物，而是生成苄位羟基消除的亚硝胺，即N- 亚硝基沙丁胺醇《欧洲药典》（EP）杂质 J（图 6，上部）。因此，需调整合成策略，即先进行亚硝化，后引入苄位羟基（图 6，下部）：以廉价易得的市售 2-溴 -1-（4- 羟基 -3-（羟甲基）苯基）乙酮为起始原料，将其二羟基用丙酮叉保护后，与叔丁胺进行取代反应得到叔丁胺中间体，然后在酸性条件下进行亚硝化引入亚硝基，再经定量硼氢化钠还原、脱除保护基得到 N- 亚硝基沙丁胺醇。
叔胺类（如含 N, N-二甲胺基、N, N-二乙胺基、N- 甲基哌嗪等）药物分子结构中不含仲胺基团，无法直接进行亚硝化得到相应 NDSRIs，需采用间接亚硝化策略，如脱甲基策略、片段拼接策略等，将药物分子通过一系列化学反应转化为更易亚硝化的仲胺中间体，再进行亚硝化反应得到目标 NDSRIs。
2.3 脱甲基策略在合成含N, N- 二甲胺基药物 NDSRIs 中的应用
N, N-二甲胺基结构在药物分子中广泛存在，该类药物的 NDSRIs 合成通常可通过脱甲基策略合成去甲基中间体即仲胺，再进行亚硝化即可得到目标NDSRIs，以 N- 亚硝基去甲基奥芬那君的合成为例（图 7），将奥芬那君在氯甲酸 -1- 氯乙酯 / 甲醇回流 [15]条件下，脱去甲基得到 N- 去甲基奥芬那君，然后在酸性条件下亚硝化得到 N- 亚硝基去甲基奥芬那君。
氯甲酸 -1- 氯乙酯 - 甲醇 / 水回流条件适用于分子中不含氨基、羟基等活性基团的 N, N-二甲胺基药物分子，该方法适用于以下 NDSRIs 的合成，N- 亚硝基去甲基苯海拉明、N- 亚硝基 -N- 去甲基达泊西汀、N- 亚硝基去甲基西酞普兰等。需注意的是，对于N- 亚硝基去甲基地尔硫 的合成（图 8），在地尔硫脱甲基过程中，采用甲醇 / 水回流条件会同时脱除分子中的乙酰基，改用四氢呋喃 / 水回流条件[16]可得到目标中间体 N- 去甲基地尔硫䓬。
当药物分子中含有氨基、羟基等活性基团时，可采用碘或 N- 碘代丁二酰亚胺（NIS）和醋酸锂 / 钠 /钾 - 甲醇 / 水条件脱除 N- 甲基，再进行亚硝化得到相应亚硝胺类药物相关杂质。以 N- 亚硝基去甲基克拉霉素合成为例（图 9），将克拉霉素在碘 / 醋酸钠 -甲醇 / 水 [17]条件下脱除甲基，然后在酸性条件下进行亚硝化得到 N- 亚硝基去甲基克拉霉素。
按上述脱甲基方法合成得到 N- 去甲基红霉素、N- 去甲基阿奇霉素、N- 去甲基泰利霉素、N- 去甲基米非司酮以及 N- 去甲基醋酸乌利司他等，然后亚硝化合成得到相应 NDSRIs。
此外，还可利用铁催化非经典 Polonovski 反应条件脱甲基。例如，N-亚硝基去甲基加兰他敏的合成：以加兰他敏为原料，利用间氯过氧苯甲酸 / 硫酸亚铁（mCPBA/FeSO4）进行选择性 N- 脱甲基得到 N-去甲基加兰他敏（图 10），然后在酸性条件下进行亚硝化得到 N- 亚硝基去甲基加兰他敏。
2.4 片段拼接策略在合成含 N-甲基哌嗪药物NDSRIs中的应用
当药物分子中含有 N- 甲基哌嗪时，如左氧氟沙星、伊马替尼、西地那非、司美那非等，因该类分子为叔胺结构而无法直接通过亚硝化合成相应NDSRIs。除部分可通过脱甲基策略合成外，绝大多数含 N- 甲基哌嗪的药物可通过片段拼接策略合成相应 NDSRIs（图 11），即利用 N- 亚硝基哌嗪这个通用合成砌块与相应原料药的合成关键中间体拼接得到。通过砌块拼接策略，本课题组完成了N- 亚硝基去甲基左氧氟沙星、N- 亚硝基去甲基伊马替尼、N- 亚硝基去甲基西地那非、N- 亚硝基去甲基司美那非等含 N- 甲基哌嗪类药物的 NDSRIs 合成。
2.5 含 N, N- 二乙胺基药物的 NDSRIs 合成
甲氧氯普胺、利多卡因等药物分子中均含 N, N-二乙胺基（-NEt2）结构片段，该类药物的 NDSRIs 的合成主要有 2 种方法：①制备得到相应 N- 去乙基中间体，然后进行亚硝化得到，如 N- 亚硝基去乙基利多卡因的合成；②先合成 N- 亚硝基 -N- 乙基片段，然后与相应的药物合成中间体连接得到，如 N- 亚硝基去乙基甲氧氯普胺的合成。
N- 亚硝基去乙基利多卡因的合成（图 12）：以2,6-二甲基氯代乙酰苯胺为原料，与乙胺盐酸盐进行取代反应得到 N- 去乙基利多卡因，然后在酸性条件下进行亚硝化即可得到。
N- 亚硝基去乙基甲氧氯普胺的合成（图 13）：首先三氟乙酰基保护 N- 乙基乙二胺的氨基，然后进行亚硝化引入 N- 亚硝基，再脱除保护基得到 N- 亚硝基 -N- 乙基乙二胺，最后采用片段拼接策略将 N- 亚硝基 -N- 乙基乙二胺与 4- 氨基 -5- 甲氧基苯甲酸缩合得到 N- 亚硝基去乙基甲氧氯普胺。
2.6 其他含 N, N- 二甲胺基药物的 NDSRIs 合成
文拉法辛分子为叔胺化合物，首先需合成 N- 去甲基文拉法辛中间体，再亚硝化得到 N-亚硝基去甲基文拉法辛。文拉法辛分子还含有易发生消除（文拉法辛 EP 杂质 F）和酰化的叔羟基，本课题组首先以廉价易得的 1-[2- 氨基 -1-（4- 甲氧基苯基）乙基 ] 环己醇为起始原料，通过文献[18] 报道方法合成得到 N- 去甲基文拉法辛中间体（图 14），然后在酸性条件下进行亚硝化得到 N- 亚硝基 -N- 去甲基文拉法辛。
03
特殊类药物的 NDSRIs 合成
市场调研发现，目前暂无地平类药物和非奈利酮的 NDSRIs 市售，该类杂质合成难度极高。虽然有文献 [19] 和专利 [20] 报道直接利用地平类药物进行亚硝化来制备相应 NDSRIs，但在重复实验条件时发现[21]，在酸性条件下用亚硝酸钠对地平类药物直接进行亚硝化，并未得到目标 NDSRIs，实际得到地平类药物芳构化产物。
硝苯地平、氨氯地平、贝尼地平等地平类药物和非奈利酮等药物分子都含有仲胺结构，理论上均可进行亚硝化生成相应 NDSRIs，但由于该类药物分子的仲胺位于 1,4-二氢吡啶结构中，而 1,4-二氢吡啶极易被氧化脱氢生成芳构化产物，且亚硝化试剂如亚硝酸钠、亚硝酸叔丁酯（TBN）等本身具有氧化性，因此，地平类药物和非奈利酮直接进行亚硝化难以得到相应的 NDSRIs。
专利 [22] 报道了N- 亚硝基贝尼地平的间接合成方法（图 15）：以乙酰甲酯和 3- 氨基巴豆酸甲酯为起始原料制得仲胺中间体，其在酸性条件下亚硝化引入亚硝基，然后进一步与间硝基苯甲醛、1- 苄基 -3- 羟基哌啶反应，制得目标化合物 N- 亚硝基贝尼地平，该方法为地平类药物的 NDSRIs 合成提供了新思路。
04
小结
FDA、EMA 等均已发布针对 NDSRIs 的指导文件，对该类杂质设定了 AI 限值，并要求制药企业对所有上市药品进行系统的亚硝胺风险评估，对潜在风险采取控制措施。NDSRIs 对照品是开展检测方法研究的物质基础，与小分子亚硝胺不同，每个NDSRI 都是特定药物的“专属”杂质，无法通过商业渠道批量获得，均需要“量身定制”合成。当前，该类杂质合成面临的核心挑战在于：①药物分子结构复杂多样性导致存在多个潜在反应位点，定向亚硝化存在一定难度；②药物分子本身酸不稳定性或对氧化条件敏感，导致底物反应耐受性差等。本研究概述了多种类型 NDSRIs 合成策略，可为 NDSRIs 的合成提供一定思路和可行性方法，助力分析方法开发和毒理学研究，进而为药品监管机构制定更加科学合理的 NDSRIs 限度标准提供参考。
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作者：靳龙龙，文海若，杨会英，王青，邵长军，吴先富
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