骨关节炎（OA）的特征是慢性关节炎症导致的软骨滑动界面润滑功能障碍，目前尚缺乏针对晚期OA的有效非手术疗法。若能同时解决慢性关节炎症、润滑功能障碍以及软骨组织退化这三大问题，有望攻克这一难题。
基于此，南方医科大学林荔军、南方科技大学唐斌研究团队在《ACS Nano》杂志发表了“Calcitriol-Loaded Multifunctional Nanospheres with Superlubricity for Advanced Osteoarthritis Treatment”揭示了负载骨化三醇的多功能超润滑纳米球用于晚期骨关节炎治疗。
作者开发了一种超润滑纳米球：玉米醇溶蛋白@海藻酸钠/锶@骨化三醇（ZASC），用于治疗晚期骨关节炎（OA）。该材料通过形成水化润滑层，实现“滚珠轴承”式润滑并填充软骨缺损，显著降低关节摩擦。ZASC可持续释放骨化三醇，在体外促进细胞增殖、抗炎、抗凋亡并在人源OA软骨外植体中有效抑制基质降解。体内实验证实，ZASC不仅能维持正常步态、延缓早期OA进展，还可逆转晚期OA的病理进程，展现出作为非手术治疗晚期OA的广阔前景。
图一 具有超润滑性的ZASC纳米球
晚期骨关节炎的治疗必须同时应对三大难题：慢性炎症、润滑失效和组织退化，其中润滑失效最直接影响患者疼痛和活动能力。
为此，作者设计了一种多功能纳米球：ZASC（玉米醇溶蛋白@海藻酸钠-锶@骨化三醇）：它的核心是玉米醇溶蛋白纳米球，能嵌入软骨微缺损，降低表面粗糙度，并把“滑动摩擦”变成更省力的“滚动摩擦”；
外层包裹的海藻酸钠-锶能在关节液中形成水化润滑层，进一步大幅减摩；
同时，它缓慢释放骨化三醇（抗炎、促修复）和锶（抑制骨破坏），实现治疗+润滑双重功能。
实验中，作者不仅用人源OA软骨外植体验证其保护效果，还构建了重度大鼠OA模型。结果显示，ZASC能显著减轻炎症、防止软骨基质降解、促进细胞存活，并改善步态（）、逆转晚期病变。
图二 ZASC水悬浮液的润滑性能
作者通过往复式摩擦实验（600秒）系统评估了ZASC（玉米醇溶蛋白@海藻酸钠-锶@骨化三醇）的超润滑性能。
在模拟关节液或磷酸盐缓冲液中，无论使用聚四氟乙烯/钛合金摩擦副（模拟人工关节）还是直接采用骨关节炎患者来源的股骨-胫骨软骨组织，ZASC与透明质酸联合使用均显著优于单独使用透明质酸。例如，在1 Hz、2 N条件下，联合组摩擦系数低至0.009（vs. 0.028）；在人体软骨模型中，相同条件下摩擦系数从0.122降至0.087，3 Hz时更降至0.052。
ZASC的优异润滑性能源于三重机制：（1）海藻酸钠-锶聚合物层通过锶离子协同作用形成稳定水化壳，实现高效水化润滑；（2）纳米球在剪切力下快速响应，产生“滚珠轴承”效应；（3）均匀填充软骨微缺损，减小实际接触面积。值得注意的是，摩擦系数随频率升高而进一步降低，体现出ZASC在动态关节运动中的适应性优势。
这些结果充分证明，ZASC具备卓越的超润滑能力，能有效缓解晚期骨关节炎中的摩擦损伤。
图三 ZASC与人骨关节炎软骨外植体的共培养
作者通过一系列实验验证了ZASC（玉米醇溶蛋白@海藻酸钠-锶@骨化三醇）对骨关节炎的治疗效果及其在体内外的生物分布特性。首先，利用从接受全膝关节置换术的患者中获取的人体离体关节外植体，在化学成分明确的培养基中培养，并补充白细胞介素-1β诱导骨关节炎模型。扫描电子显微镜分析显示，对照组软骨表面光滑、II型胶原排列有序，而空白组（IL-1β诱导）表现出胶原网络紊乱、表面粗糙及II型胶原严重受损。相比之下，ZASC处理组保留了较为完整的胶原网络和有序纹理。
纳米压痕技术测量表明，ZASC组的杨氏模量与对照组相似且显著高于空白组，证明其有效抑制了细胞外基质的降解。此外，通过二甲基亚甲基蓝法测定硫酸化糖胺聚糖含量，结果显示ZASC组在8天培养后保留了更多的硫酸化糖胺聚糖（流失率约26%），显著低于IL-1β诱导的空白组（流失率约55.36%）。原子力显微镜进一步证实，ZASC处理后的软骨细胞弹性模量增加，恢复至接近正常水平，这表明其有助于维持软骨细胞正常的生物学行为。
为了评估ZASC在软骨中的渗透能力，作者将Cy5标记的ZASC与人软骨外植体共孵育72小时，发现ZASC纳米球能够在第一天开始积聚在软骨远端区域并逐渐渗透整个外植体厚度。荧光强度随深度增加而减弱，表明少量ZASC纳米颗粒能够进入软骨组织并可能被软骨细胞摄取。
体内实验中，通过活体成像系统连续监测大鼠膝关节内注射Cy5标记的ZASC后的荧光信号，结果显示ZASC具有良好的关节滞留能力，在7天后仍保留了初始信号的约30%，而游离Cy5对照组在4天内完全消失。
这些结果共同表明，ZASC不仅能够有效保护关节软骨、抑制细胞外基质降解，还能长期滞留在关节腔内，为晚期骨关节炎提供一种潜在的非手术治疗策略。
总结
综上，ZASC不仅是一种高性能生物润滑剂，更是一种真正的疾病修饰型骨关节炎药物（DMOAD），为晚期OA的非手术治疗提供了简单、高效且具临床转化潜力的新策略。
文章来源
https://doi.org/10.1021/acsnano.3c04241
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