撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
2026 年 6 月 11 日，耶鲁大学樊荣教授领衔的美国国立卫生研究院（NIH）Cellular Senescence Network（SenNet）联盟在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Charting Human Cellular Senescence in Aging and Disease（绘制衰老与疾病中的人类细胞衰老图谱）的封面文章，该文章及联盟同期发表的多项研究论文，绘制了迄今最系统、最全面的人类细胞衰老图谱。
细胞衰老（Cellular Senescence）包括在人类组织老化和疾病过程中出现的多种细胞状态。通过整合单细胞和空间多组学数据，并结合人工智能（AI）驱动的分析，可系统性地绘制衰老细胞异质性图谱，即衰老表型（Senotypes），揭示组织特异性调控程序及微环境相互作用。这些进展为衰老生物标志物的发现以及靶向抗衰老治疗策略的开发提供了理论框架。
该封面图片描绘了人类一生中细胞衰老的逐步显现过程——在时间的沙漏之中，一些细胞从充满活力的年轻状态逐渐转变为具有染色质紊乱、线粒体功能障碍、形态改变和炎症重塑等特征的衰老样状态，反映了细胞衰老网络（SenNet）联盟致力于绘制人类细胞衰老动态全景的努力。
细胞衰老（Cellular senescence）最初是在长期体外培养中被发现的，此时细胞最终停止分裂但仍保持代谢活性。后续研究发现，衰老也发生在体内，是一种由应激、损伤或其他刺激诱导的特定细胞状态，导致细胞周期永久性停滞，并伴随细胞内外信号通路的广泛改变，包括衰老相关分泌表型（SASP）。
过去几十年来，模型系统帮助识别了潜在的生物标志物，并揭示了衰老细胞的遗传驱动因素（例如 p16、p21）及其可能的功能。然而，在人体内，我们对哪些细胞类型会发生衰老、其数量、空间分布以及在不同器官和组织中对微环境的影响仍知之甚少。若缺乏对人体组织和器官中衰老细胞的全面“蓝图”，就几乎无法回答关于其在维持组织稳态、推动年龄相关生理衰退或促进慢性疾病中的作用等基本问题。此外，越来越多的证据表明，衰老并非单一且统一的过程，而是一种高度异质性的现象。其表现形式可能因触发因素、持续时间、组织微环境、受影响的细胞类型以及个体的年龄或生命阶段而有所不同。然而，这种多样性主要是在细胞培养或动物模型中被记录下来的，在人类组织中的研究则极为有限。目前尚缺乏针对人类衰老现象的系统性、按器官和细胞类型解析的图谱，这严重阻碍了我们对其生物学意义的理解，也限制了开发精准靶向衰老细胞以实现抗衰老和治疗疾病策略的进展。
美国国立卫生研究院（NIH）Cellular Senescence Network（SenNet）联盟旨在构建首个全面的人类异质性衰老细胞状态参考框架，将这些状态定义为“衰老表型”（Senotypes），并提供必要的资源和工具，以最终提出并解答关于衰老细胞如何影响人类衰老与疾病这一深刻而重要的问题。通过 SenNet 组织图谱中心（TMC）以及技术开发与应用中心（TDA）的协作努力，该联盟已开发出创新的工具和技术，生成了涵盖多种人体组织、生命周期阶段及生理状态下的多模态、多维度衰老细胞图谱。
目前，SenNet 联盟已在 Cell Press 旗下期刊及 Nature 旗下期刊发表了多篇研究论文（如下图），展示了在健康衰老过程中对整个淋巴结、肺实质、大脑前额叶皮层及其他 14 种组织；在肝脏疾病及老年皮肤慢性伤口等病理状态下；以及在新冠疫情期间所取得的部分进展。其中一些研究论文重点介绍了在 SenNet 联盟内发现并验证的清除衰老细胞的治疗策略。这些论文还涵盖了 SenNet 在技术领域的一些最新进展，不仅包括用于获取单细胞和空间组学数据以研究衰老的技术，还包括基于人工智能（AI）解读这些庞大而复杂数据集的突破。
SenNet 联盟设想，通过在人体各组织中绘制衰老细胞的分布图，将有助于开发精准的诊断方法和选择性清除有害衰老细胞的治疗手段，同时保留其有益功能，从而彻底改变对衰老和慢性疾病的管理方式。这一蓝图有望推动医疗模式从被动治疗转向主动维护组织健康，延长健康寿命，并在疾病显现之前加以预防。
在人类组织中鉴定出的异质性衰老标志物
用于鉴定不同衰老细胞群体的技术
正常衰老过程中的衰老表型
在正常衰老过程中，不同组织中会涌现出多种衰老表型——即在分子和功能上各不相同的细胞衰老形式，这反映了触发因素、细胞类型以及微环境背景的差异。例如，Sloan 等人在Cell Genomics发表论文，构建了人类背外侧前额叶皮层衰老与细胞衰老的空间解析图谱，揭示了高度异质的、具有细胞类型和脑层特异性的衰老程序，其中白质区域及皮层第 1 层富集的年龄相关性星形胶质细胞和内皮细胞基因模块尤为突出。值得注意的是，Lund 等人在Cell发表论文，在这些细胞中鉴定出保守的、细胞类型特异的衰老相关分子特征，并发现其与神经影像学观察到的脑结构变化相关，从而将细胞衰老与特定脑区的老化及潜在的功能衰退联系起来。Farzad 等人在Cell Press Blue发表论文，绘制了人类免疫器官的全面衰老图谱，重点研究了年龄介于 5-86 岁之间的供体淋巴结。通过整合单细胞与空间多组学方法，该图谱系统性地揭示了蛋白质组、转录组、表观基因组及细胞代谢随年龄变化的特征，发现了衰老在不同细胞类型中的特异性模式，以及生发中心 B 细胞随年龄逐步局部累积的衰老现象。这些资源为理解免疫组织结构和功能在生命周期中如何因衰老而重塑提供了框架。
疾病中的衰老表型
在人类疾病中，细胞衰老可能表现为与特定疾病或衰老相关的独特衰老表型，这些表型代表了可驱动病理过程或促进年龄相关性疾病发生和发展的特异性细胞状态。例如，Karpova 等人在Cell Genomics发表论文，利用单细胞多组学、Xenium 空间转录组学以及 CODEX 成像技术，对不同年龄段的正常和纤维化肝脏样本，以及接受或未接受化疗的人类结直肠癌（CRC）肝转移灶进行了分析，并结合小鼠肝纤维化模型研究，揭示了多种异质性的衰老细胞群体，包括 CDKN1A+ 肝细胞、SERPINE1+ 与年龄相关的肝细胞、CXCL12+ 成纤维细胞和 CXCR4+ 免疫细胞，它们在纤维化组织和正常组织中分布不均；此外，在 CRC 患者中还发现了具有分泌表型的 CDKN2A+ 肝前体细胞和胆管细胞群体，这些发现为潜在的治疗靶点提供了重要线索。Wyles 等人在Aging发表论文，建立了一种慢性伤口模型来研究皮肤细胞衰老，目前该团队正利用空间转录组学和空间蛋白质组学技术，绘制正常人类皮肤和慢性伤口中细胞衰老的图谱。研究发现，慢性伤口中含有升高的 SASP 因子（IL-6、CXCL9/10 和 IFN-γ）以及细胞毒性 T 细胞。富集的 p16+ γH2AX+ PCNA– 衰老细胞与基质重塑和趋化因子信号通路相关，并与免疫细胞形成紧密簇状结构；而空间分布更分散但数量较少的 p21+ PCNA– 衰老细胞则表现出抗氧化和代谢相关的基因特征。这些研究共同揭示了人类衰老细胞在不同组织、疾病状态及衰老过程中的异质性，为开发针对特定细胞类型和微环境的抗衰老治疗策略奠定了基础，例如针对慢性伤口或纤维化肝病的靶向疗法。
表型在行动：从表型图谱到潜在的生物标志物与治疗策略
生物标志物
为了进一步系统化地分类表型并明确其对健康的影响，SenNet 联盟的研究人员在超过 30 种衰老细胞模型中（涵盖 14 种细胞类型，每种细胞类型均接受两种或以上诱导衰老的刺激）构建了一个多组学（转录组和蛋白质组）衰老目录（SenCat）。该数据库被用于训练基于机器学习的新一代衰老特征，显著提升了在体外培养和体内环境中识别及区分衰老细胞的能力。SenCat 中的蛋白质组数据还被用来训练组织特异性的血浆衰老标志物，并在两项大型独立衰老研究中进行了验证：巴尔的摩老龄化纵向研究以及意大利的 InCHIANTI 老龄化队列。结果表明，不同细胞类型的循环衰老标志物与多种组织特异性的临床表型相关。例如，肾上皮细胞衰老是预测肾脏疾病最强的指标；而免疫细胞衰老标志物则明显与当前糖尿病状态和虚弱症相关。此外，免疫细胞衰老特征与未来糖尿病死亡风险相关，凸显了循环系统中特异性衰老表型生物标志物作为预测未来健康结局的作用。
衰老细胞清除药物
清除衰老细胞已被证实是一种可行的治疗策略，可改善衰老相关问题。消除衰老的内皮细胞可缓解肥胖小鼠的代谢功能障碍和葡萄糖不耐受。通过衰老细胞筛选发现，α-桐酸及其甲酯形式是脂质类衰老细胞清除剂，能够选择性地杀死多种衰老细胞，降低组织衰老程度，并通过 ACSL4-LPCAT3-ALOX15 通路诱导铁死亡（而非凋亡或坏死），从而延长小鼠的健康寿命。
计算信息学、机器学习和人工智能（AI）的进步对于分析日益庞大且复杂的数据集至关重要，这些数据集有助于在单细胞分辨率下识别衰老现象，并在组织中对衰老细胞进行空间定位。例如，DESeq2 已被确认为一种稳健的差异基因表达（DGE）分析统计方法，其结果不受样本量、数据稀疏性以及真正差异表达基因比例的影响。然而，仍可能存在假阳性和假阴性结果，尤其是在表征罕见的衰老细胞时，这凸显了需要采用人工智能驱动的差异基因表达（DGE）方法以及整合性计算框架，以更准确地检测衰老细胞群体，捕捉其异质性，并将衰老表型与功能及临床表型关联起来。
结论
NIHSenNet 联盟旨在系统性地绘制人类在不同组织、年龄和疾病状态下的衰老图谱，生成高分辨率图谱，全面捕捉衰老细胞的异质性。通过整合前沿的单细胞与空间多组学技术，以及新型计算与综合分析方法，SenNet 已构建了丰富的资源库（https://data.sennetconsortium.org），包括数据集、组织图谱和分析框架，为该领域奠定了基础性的知识体系。这些工作前所未有地揭示了有益衰老与有害衰老之间的机制差异，展示了人类衰老细胞状态的多样性，并发现了新的衰老清除靶点。最终，这一对人类衰老的全面图谱研究，对于理解衰老生物学、发现预测性生物标志物以及开发靶向干预手段以延长健康寿命并治疗与年龄相关的疾病具有广泛意义。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00587-8
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