作者：seacat
先前的ALNEO研究显示阿来替尼新辅助治疗（术前治疗）ALK阳性III期非小细胞肺癌的病理完全(pCR)率达到12%，提示ALK阳性可能与EGFR突变不同，对新辅助靶向药治疗有更明显的病理缓解。
那么更强的第三代ALK-TKI洛拉替尼用于新辅助治疗表现是否更好呢？ASCO 2026大会口头报告了广东省人民医院/广东省肺癌研究所开展的LORIN研究，该研究探索洛拉替尼新辅助治疗后，序贯局部治疗及后续巩固治疗模式的临床可行性。
研究结果显示洛拉替尼新辅助治疗的pCR率高达47%，更重要的是洛拉替尼让高达75%的初始不可切除患者在治疗后成功实现了转化手术。此外研究还探索了新辅助治疗后残留肿瘤细胞的耐药模式，为针对性的后续治疗提供了启示。
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不是简单的术前治疗，而完整的全程管理
LORIN研究纳入的不是分期较早易于手术的患者，而是纳入分期较晚的III期患者共43例，其中初始临床N3（意味着淋巴结广泛转移）患者占55.8%，IIIB（肿瘤较大）患者占比51.2%，PD-L1高表达患者占比1/3，初始不可切除的患者24例。
入组患者接受12周的洛拉替尼新辅助治疗，剂量100mg，每天口服一次。之后由多学科评估能否手术，不能手术的患者接受放化疗。根治性治疗（手术或放化疗）后再接受2年洛拉替尼辅助/巩固治疗。若患者复发将再次活检。新辅助治疗前后，根治性治疗以及辅助/巩固治疗期间都进行ctDNA检测。
图一 LORIN研究设计
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洛拉替尼新辅助治疗：高转化手术率
43例患者进行洛拉替尼新辅助治疗后有32例接受了手术，具体而言，在初始可切除的19例患者中14例接受了手术（74%），5例未手术患者中4例是因患者不愿意手术。而在初始不可切除的24例患者中18例接受了手术（75%），未接受手术的6例（25%）患者的2例接受了放疗，其余继续接受洛拉替尼治疗。在6例未手术的初始不可切除患者中，有3例实际上是技术上已达到可切除状态，但基于患者个人意愿不选择手术而选择继续TKI治疗。
高转化手术率得益于洛拉替尼的强缩瘤效果，影像学评估显示，洛拉替尼新辅助治疗后所有患者的肿瘤都有缩小，客观缓解率达到84%，即84%的患者肿瘤缩小至少30%。不论ALK融合类型，还是PD-L1表达高低，以及是否有TP53\MYC共突变均有部分缓解病例。
图二 洛拉替尼新辅助治疗后肿瘤变化瀑布图
LORIN研究中32例完成手术的患者R0切除率达到97%，淋巴结病理降期率达到90%。对于III期非小细胞肺癌来说，纵隔或区域淋巴结受累是影响手术难度和后续复发风险的重要因素。较高的淋巴结病理降期率提示，新辅助洛拉替尼可能使原本复杂的淋巴结病灶得到较充分控制，从而提高局部根治治疗的质量。此外84%的患者接受的是胸腔镜微创手术。
图三 手术结果
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洛拉替尼新辅助治疗诱导高病理缓解率
在接受手术切除32例患者中，pCR率达到了46.9%，主要病理缓解（MPR）率达到81.3%，如果以ITT(意向治疗人群)人群即43例患者计算，pCR率为34.9%，MPR率为60.5%，研究达到主要终点。pCR是指手术切除的肿瘤残留活肿瘤细胞为0，一般预示复发风险低；MPR则指手术切除的肿瘤残留活肿瘤细胞≤10%，也是新辅助治疗较为有效的标志。
值得注意的是，无论是基线评估为可切除还是初始不可切除的患者，其病理缓解表现都非常相近（pCR/MPR分别为50%/86%和44%/78%）。此外MPR患者的中位PD-L1表达为25%，显著高于非MPR患者的1%。
图四 病理缓解结果
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安全性与以往研究相似，不影响手术
安全性方面，新辅助阶段的安全性特征与既往洛拉替尼一线治疗的CROWN研究基本一致，未观察到新的不良反应，也未影响后续手术实施。新辅助阶段常见治疗相关不良事件主要包括血脂异常、水肿、体重增加和周围神经病变等，所有4级不良反应均为血脂异常，整体可管理。
新辅助治疗阶段因不良反应停药有1例（2%），为3级间质性肺病。辅助/巩固治疗阶段因不良反应更换TKI的患者有4例（12%），所有患者都更换为阿来替尼。
总的来说洛拉替尼短期新辅助治疗（12周），多数患者可以耐受，后续辅助/巩固治疗阶段停药率达到12%，可能与样本量较少有关，而在CROWN研究中洛拉替尼的停药率为5%，且全部集中在治疗的前26个月。
图五 新辅助和辅助治疗安全性汇总，不良反应与洛拉替尼一线治疗CROWN研究对比
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病理缓解不代表万事大吉，后续治疗要关注
目前LORIN研究的中位随访时间仅约13个月，总生存期（OS）数据尚未成熟，1年无事件（指复发进展或死亡事件）生存（EFS）率为97.1%。研究中仅观察到3例局部复发，且均为初始不可切除且术后未接受洛拉替尼辅助治疗的患者。这个提示，术后辅助治疗对于高肿瘤负荷人群可能至关重要，即使经过新辅助治疗和局部治疗后，仍可能需要进一步关注后续的辅助/巩固治疗策略。
说到术后辅助/巩固治疗策略，LORIN研究通过对治疗前后配对肿瘤样本分析，观察到洛拉替尼治疗后残留肿瘤细胞存在不同的耐受模式，这或能对后续的辅助/巩固治疗策略提供启示。
具体来说，不论是否MPR，新辅助治疗前后的肿瘤样本都广泛表达TROP2，提示与靶向TROP2的 ADC联合新辅助策略的可能性。
对于MPR患者，残留的耐药肿瘤细胞主要是 FOLR1高表达和MMP-14高表达，其中FOLR1高表达，代表培美曲塞敏感，后续辅助化疗可能有获益，而MMP-14则是化疗耐药和侵袭转移的标志，这需要针对性疗法。
对于非MPR患者，残留的耐药肿瘤细胞主要是LAPTM4B高表达，这会增强肿瘤细胞外排药物的能力，也代表化疗耐药，需要新的针对性疗法。
此外部分患者残留的耐药肿瘤细胞MET高表达，提示联合MET-TKI的可能性。
图六 治疗前后肿瘤均有广泛TROP2表达
图七 洛拉替尼新辅助治疗后残留耐药肿瘤细胞模式
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尚未改变临床实践，但值得了解讨论
LORIN研究显示新辅助洛拉替尼有高达47%的pCR率，而且有相当一部分初始不可切除患者达到pCR，而pCR意味着长期复发进展风险很低，这与CROWN研究中洛拉替尼组超过一半患者7年无进展相互呼应，是不是暗示部分接受洛拉替尼一线治疗的晚期患者其实已经pCR了？当然LORIN是个小样本的非对照研究，无法改变目前的临床实践，但数据十分亮眼，而且药物具有可及性，新确诊的III期ALK阳性患者可以拿这个研究去跟医生讨论一下治疗方案，权衡风险和获益。
图源：包图网
参考文献
1、Chao Zhang, et al. Neoadjuvant lorlatinib in stage III NSCLC harboring ALK fusion: A phase 2 multicenter study (LORIN). J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 8002)
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