撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
克隆性造血（Clonal Haematopoiesis，CH）是指单个造血干细胞（或多能祖细胞）发生体细胞突变后，其子代细胞在骨髓中发生优势性扩增的现象。这种现象在健康人群中随年龄增长而愈发常见，并与白血病等血液类肿瘤的风险增加相关。它通常由驱动基因（例如 DNMT3A、TET2、JAK2 等）的突变所引起。
克隆性造血还会激活炎症并增加动脉粥样硬化的风险。然而，生活方式是否会改变克隆性造血细胞的克隆扩增或表型编程，从而影响动脉粥样硬化，目前尚不清楚。
2026 年 6 月 10 日，西奈山伊坎医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Mutation-dependent responses to sleep and exercise in clonal haematopoiesis 的研究论文。
该研究首次揭示，良好的睡眠和规律的运动锻炼，有助于减少突变的克隆性造血（CH）细胞相关癌症样细胞扩增及动脉粥样硬化风险。
在我们的一生中，体细胞基因突变会不断积累，其最常发生在造血干细胞中。造血干细胞是骨髓中产生血细胞的细胞，包括巨噬细胞和单核细胞等免疫细胞，它们有助于保护身体。当这些细胞发生基因突变时，它们可能会开始异常增殖，速度超过正常水平，并变得更加具有炎症性，从而刺激或损伤体内的组织。
这种现象被称为克隆性造血（Clonal Haematopoiesis），其在年轻的健康人群中较为罕见，但会随着年龄的增长而急剧增加，70 岁以上人群中约有 25% 存在克隆性造血，80 岁以上人群则高达 50%。
迄今为止，研究人员还不清楚我们的日常生活方式，尤其是睡眠和运动锻炼，是否会改变突变的克隆性造血细胞的功能和生物学特性。
在这项最新研究中，研究团队纳入了来自英国生物样本库（UK Biobank）的近 8.3 万名参与者以及来自美国国立卫生研究院管理的“全民健康”项目（All of US）中的 8404 名参与者。研究团队还广泛使用了小鼠模型，评估睡眠片段化和运动锻炼对 Jak2、Tet2、p53 和 Dnmt3a 等基因获得性突变所导致的克隆性造血（Clonal Haematopoiesis）的影响。
该研究表明，克隆性造血（Clonal Haematopoiesis）对睡眠和运动存在突变依赖性的反应，并表明了突变细胞对生活方式具有独特的敏感性。在上述两个人类数据库中，中等至剧烈的运动锻炼与非 DNMT3A 驱动的克隆性造血发生率降低相关。
在携带 Jak2V617F 或 Tet2 功能缺失（LOF）的致动脉粥样硬化小鼠中，而非 p53 LOF 或Dnmt3aR878H 克隆性造血小鼠中，良好的睡眠或运动可抑制克隆扩增。在携带 Jak2V617F 突变的克隆性造血小鼠中，良好的睡眠和运动通过缓和骨髓巨噬细胞与造血祖细胞之间的 IL-1β 信号通路，选择性地将突变的造血祖细胞重编程为抗增殖且代谢健康的表型，从而减少克隆扩增。此外，睡眠或运动还通过局部重编程突变的血管巨噬细胞，独立于外周克隆动力学，减轻了 Jak2V617F 驱动的、Tet2 LOF 驱动和 p53 LOF 驱动的动脉粥样硬化，但对 Dnmt3aR878H 驱动的动脉粥样硬化无效。
该研究进一步揭示，在 Jak2V617F 主动脉巨噬细胞中，良好的睡眠会削弱CLEC4E依赖的炎性小体激活，从而减少病变。与此同时，运动激活了蓝斑中的 PAC1+ 神经元，提高了外周去甲肾上腺素的水平，后者通过ADRβ2（肾上腺素受体-β2）传递信号。运动使Jak2V617F 主动脉巨噬细胞中 ADRβ2 的表达得以维持，从而选择性地抑制它们的炎症编程和动脉粥样硬化。
这些研究结果表明，健康的生活方式（良好的睡眠和运动）能够以基因特异性的方式减少克隆性造血，并选择性地重编程突变的造血祖细胞和巨噬细胞，让它们表现出与健康、非突变细胞相似的行为，从而维持心血管健康。
具有克隆性造血（CH）的小鼠中的动脉粥样硬化：携带 CH 突变免疫细胞的小鼠主动脉中出现的动脉粥样硬化斑块，其会吸引大量免疫细胞（红色部分）聚集，这些免疫细胞释放出炎症蛋白（绿色部分），从而增加心脏病发作和中风的风险。
最后，研究团队表示，充足的睡眠和规律额运动锻炼对所有人都有益，而该研究提示我们，其对携带 JAK2 和 TET2 突变的人尤其有益。该研究还发现，突变的克隆性造血细胞具有较强的可塑性，这意味着我们可以利用该研究中新发现的信号通路 CLEC4E 和 ADRB2 来关闭这些细胞有害的增殖和炎症功能，同时保留周围健康非突变细胞的功能。接下来，团队将致力于开发可调控 CLEC4E 和 ADRB2 的治疗药物，从而靶向治疗携带 JAK2 突变的克隆性造血的患者体内的异常细胞。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10634-0
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