撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
CAR-T 细胞疗法已获批用于治疗多种血液系统恶性肿瘤，并在临床试验中实现了显著的完全缓解率。然而，其治疗效果仍差强人意，许多患者最终出现复发。疗效的一个关键决定因素是在肿瘤清除后 CAR-T 细胞的长期持久性，这与较长的无病生存期密切相关。因此，已开发出多种策略来提高 CAR-T 细胞的持久性，包括优化的制造平台、通过基因编辑促进记忆样状态以及使用小分子佐剂。然而，体内微环境限制 CAR-T 细胞抗肿瘤活性的机制仍不明确。
多种依赖于特定环境的受控细胞死亡（RCD）形式可导致 T 细胞丢失，包括活化诱导性细胞死亡、坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡。其中，铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的受控细胞死亡形式，其特征是活性氧（ROS）过度积累和脂质过氧化。铁在 T 细胞生物学中具有双重作用——生理水平的铁有助于胸腺发育、外周维持以及激活与分化，而细胞内过量的铁则会破坏 T 细胞功能并促进细胞死亡。这些发现提示了铁死亡可能会影响CAR-T细胞的激活与持久性，但 CAR-T 细胞是否会在体内中发生铁死亡，以及这种过程如何影响其在体内的命运，目前尚不清楚。
2026 年 6 月 10 日，浙江大学医学院附属第一医院/良渚实验室黄河、钱鹏旭、胡永仙、王东睿、孔德麟等在 Nature 子刊Nature Cancer上发表了题为：Iron-mediated ferroptosis impairs CAR-T cell function and antitumor efficacy的研究论文。
该研究表明，铁介导的铁死亡（Ferroptosis）是 CAR-T 细胞功能障碍的关键因素，损害了 CAR-T 细胞的长期抗肿瘤效果，而通过敲除 ACSL4 抑制铁死亡，可显著增强 CAR-T 细胞在血液肿瘤及实体瘤模型中的抗肿瘤活性，为设计下一代更持久、更抗压力的 CAR-T 细胞提供了新的机制依据和工程化方向。
CAR-T 细胞的长期持久性对于实现持久的治疗效果至关重要，但 CAR-T 细胞功能障碍的机制仍不清楚。
在这项最新研究中，研究团队基于对接受 CAR-T 细胞治疗的多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病患者临床样本的综合分析，发现 CAR-T 细胞在输注后迅速扩增，随后进入一个以铁死亡相关特征和血清铁水平升高为标志的“衰减期”。
在雌性小鼠的临床前肿瘤模型及体外培养系统中，细胞内过量的铁会损害 CAR-T 细胞的功能。从机制上来说，铁通过增加线粒体活性氧（ROS）和脂质过氧化促进铁死亡，部分是通过 ACSL4 介导的脂质重塑实现的。研究团队进一步证实，靶向铁死亡，特别是通过基因敲除 CAR-T 细胞中的 ACSL4，显著增强了抗肿瘤疗效。
总的来说，该研究发现，铁死亡是 CAR-T 细胞功能障碍和丢失的重要机制。通过整合患者样本及机制性的体外及体内研究，该研究证实了铁过载通过线粒体活性氧积累以及 ACSL4 介导的脂质过氧化损害 CAR-T 细胞。对该通路进行药物或基因抑制，可恢复 CAR-T 细胞的功能和持久性，表明了铁死亡是影响自体细胞的长期治疗效果的一个可调控障碍。更广泛而言，这项研究提示了调控铁死亡敏感性可能是一种通用策略，用于增强工程化免疫细胞在体内恶劣环境中的耐受能力。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43018-026-01187-2
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