(人民日报健康客户端 谷雨微)5月底，使用过奥唑司他的库欣综合征患者囤在手里的药即将用尽，他们正在千方百计寻找各种渠道，购买救命的药物。
今年1月，意大利制药公司锐康迪因其治疗库欣综合征的药物奥唑司他进医保谈判失败，加之市场开拓不如预期，宣布全面终止在华业务。奥唑司他的价格高昂——1毫克规格、每瓶60毫克，公开售价8008元。按照中国患者日均4.1毫克的剂量计算，仅这一种药物，患者年治疗费用就达近20万元，这是绝大多数患者家庭难以承担的价格。
奥唑司他是国内唯一一款正式获批用于治疗库欣综合征的药物。随着其退市，部分患者陷入了治疗中断的困境。
而另一边，两款早已在国内退市的老药——酮康唑和氨鲁米特，每片仅需3元钱，年治疗费用不过四五千元。但由于利润微薄，国内制药企业无恢复生产动力，患者同样难以获取。
一边是高价新药退市，一边是廉价老药难求。库欣综合征患者正在寻找自己的出路。
“满月脸”背后的致命危机
库欣综合征是一类因皮质醇分泌过多而引起的罕见内分泌疾病，又称皮质醇增多症。皮质醇是人体必需的激素，但一旦过量，就会像脱缰的野马，直接冲击糖、脂肪、蛋白质、电解质等各种物质的代谢平衡，进而影响全身多个系统脏器功能，使机体免疫力下降。
河北医科大学第二医院内分泌代谢与罕见病医学科主任张松筠教授长期跟踪随访库欣综合征患者。据她观察，“满月脸是患者的典型面容，严重时正面看找不着耳朵，侧面看找不着鼻子。”除了面部变化，患者身上还会出现紫纹、痤疮、水牛背、脂肪垫、毛发增多等表现。
“这些人比较明显的特点是没劲儿。”张松筠教授说，“肌肉被损耗了，抬胳膊梳头都费劲，蹲下起不来。骨头也很脆弱，容易骨松。”更危险的是，过量的皮质醇会作用于各个器官系统，如果未得到及时诊治，严重的低血钾、重症感染及心脑血管并发症可能危及生命。
然而，识别这个疾病并不容易。库欣综合征的年发病率约为2-5/百万人，按14亿人口推算，每年新发约3360人，现存患者约5.5万人。患者人数少，表现又各式各样——年轻人更多表现为皮肤异常、情绪差、女性月经紊乱；老年人则更易出现心血管血栓事件。
在诊断方面，“激素检测从上世纪60年代才开始研发，其稳定性和精准性远不如肝功能、血糖检测成熟。”张松筠教授坦言，“所有的激素含量都很少，且一天内经常波动，需要专业技术捕捉其高峰值，很多地方没有这个条件。”
识别难、诊断难、治疗更难。
对于需要手术的患者，若术前若无法用药物控制皮质醇，围手术期死亡率高达3%——这是急性阑尾炎手术死亡率的30倍。即便手术成功，也并非一劳永逸。皮质醇增多症联盟发起人陈建敏提到：“手术风险往往比较高，并发症又很严重，术后再次复发的患者接近三成，割了一刀，扛不了几年，马上又要再割一刀。”
面对这样的困境，药物治疗是大量无法手术或术后复发患者的唯一希望。
每片三元的“救命药”，为何一药难求？
今年3月，陈建敏提交了一份建议函，呼吁将酮康唑与氨鲁米特这两种具有明确治疗潜力的“老药”纳入《鼓励仿制药品建议目录》，并配套建立“临床备案使用+真实世界研究+简化注册审批”的政策组合拳，以激励国内药企进行仿制申报，保障库欣综合征患者用药可及性。
以酮康唑为例，作为一款自1970年代上市的抗真菌药，因其能高效抑制皮质醇合成，2014年被欧盟批准用于库欣综合征的治疗。在国内退市前，酮康唑尚未被批准用于治疗库欣综合征。然而，由于其作为抗真菌药长期使用时具有严重的肝毒性，于2015年7月在中国退市。
在国内退市前，酮康唑片的价格是每片200毫克约三元，按人均剂量计算，年治疗费用仅需四五千元，不到奥唑司他的四十分之一。
实际上，可治疗库欣综合征的药物并不少。海南博鳌渠道目前可提供长效帕瑞肽和奥西卓司他，年治疗费用分别约在人民币46万元和40万元左右。国外已上市的治疗药物如左旋酮康唑、米非司酮年治疗费用超百万。目前，上述药物没有任何一种在中国上市。陈建敏告诉人民日报健康客户端记者，酮康唑作为已在临床上探索使用多年的药物，是当前最现实、可及的替代方案。
老药新用，是指一种将在研中、已经上市或上市失败的药物，扩大或重新确定适用范围和用途的策略。为了恢复酮康唑等老药的生产供应，陈建敏接触了大大小小十几家药企，但都因为用药人数少、无法覆盖开发成本的原因被拒绝。她也联系过博鳌乐城、香港药房等各种未上市药进口渠道，因为酮康唑药品低廉，无法解决渠道费用的人工成本问题，都表示无法给患者办理采购带药。
但患者等不起。
这些年来，使用酮康唑口服片剂的患者群体不断增加，国内买不到，患者就去海外代购买药。据陈建敏统计，目前国内曾用过或正在用酮康唑治疗的人数约有300人。在充分的用药安全告知和严格的随访监控下，自2018年建立患者社群以来，未发生酮康唑用药严重不良反应事件。常见的不良反应包括一过性且可逆的肝毒性、恶心、皮疹、纳差等。使用酮康唑时间最长的一例患者，从2009年用药至今已超过15年。她是一位现年73岁的女性，生存状态良好。
陈建敏（右一）去看望周女士，周女士是使用酮康唑时间最长的一例患者。受访者供图
“如何验证临床急需？如何让患者安全地用到有效的药品？”这300人的真实世界经验，或许正是推动老药重新应用的关键证据。
政策暖风能否吹来廉价好药？
2026年，国家药监局发布的《关于进一步优化临床急需境外已上市药品审评审批的公告》，为库欣综合征这类尚未列入罕见病目录的疾病打开了通道。清华大学药学院转化与监管科学卓越中心主任杨悦强调：“这个文件适用的临床急需境外已上市药品，不受罕见病目录的疾病范围限制。只要属于临床急需，就可以申请进入优先审评审批通道。”
那么，如何论证临床急需？
杨悦建议，临床专家积累的病例可作为真实世界数据来源，但是否能够支持增加新适应证的批准，仍取决于数据质量等因素。“如果按照注册要求开展真实世界研究，后续跟踪随访的数据较完整、缺失较少，将在支持增加适应证方面发挥很大作用，临床试验病例数也可能减少。”
解决罕见疾病用药问题，除了加快引进，还有一条出路是推动罕见疾病仿制药的生产。药品纳入《鼓励仿制药品建议目录》后，可以享受优先审评、临床试验简化、生产供应保障等利好，降低研发和生产成本，缩短上市周期，一定程度上可以弥补利润不足。
仅仅加快审评审批进度还是不够的，提升企业生产的积极性，首要的是增加收回研发投入的积极预期。2026年新修订的《药品管理法实施条例》对罕见病药给予不超过7年市场独占期，已于5月15日正式实施。这意味着，企业如果开发罕见病用药并成功上市，将获得一段时间的市场独占保护。
“这一政策对未来罕见病药物研发会起到非常大的激励作用。”杨悦教授分析道，“如果酮康唑增加库欣综合征适应证，符合条件的厂家有望获得一段时间的数据保护期或者独占期。”
一个现实问题是：库欣综合征尚未被列入中国罕见病目录。目前罕见病目录共207种，库欣综合征及其亚型均不在列。杨悦强调，“库欣综合征只有纳入罕见病目录才能获得相关政策激励，因为在很多全链条的支持性政策中，纳入目录是获得激励措施的前提。”
但即便暂时未纳入，也并非没有出路。杨悦建议，可以考虑以“临床急需”为前提，走境外已上市药品路径申请上市。若开发仿制药，国内没有参照药，还需要先设立参比制剂，才能开展后续的比对试验，按照直接仿制境外已上市药品路径进行研发注册。这是可行的路径。
陈建敏对此深有体会。她曾联合1000多名患者撰写请愿书，推动库欣综合征其中一种亚型——肾上腺皮质癌药物米托坦在中国的落地。“我们刚接触药企时，他们并无意愿进入中国。2019年3月，米托坦列入了第二批临床急需境外新药名单，审批流程得以简化。在各方的推动下，米托坦正式落地。”陈建敏感慨：“政策的推进，才是产业发展的真正驱动力。”
上海市卫生和健康发展研究中心卫生政策研究部副主任康琦认为，老药新用在当前罕见病医药政策体系中的定位还相对较低。“我们更多关注加快引进国外已有的药品，近年也持续加大支持创新药研发，但罕见病药品研发需要多条腿走路。老药新用更需要一个弹性开发路径——不是降低审批标准，而是在患者急需和良好临床经验基础上，灵活设计审评和激励政策，针对罕见病老药新用制定试点计划，逐步推广。”
对于患者而言，他们需要的不仅仅是政策文件上的文字，而是实实在在能吃到嘴里的药。中国罕见病联盟执行理事长李林康表示：“联盟一直致力于推动中国罕见病诊疗与保障，近一两年，国家卫健委、药监局批准了一次性进口临床急需药品将近有50多次，涉及50多个品种，这说明国家在加大用药保障力度。无论是上海、广州还是北京，这些一次性临床用药，都用到了患者身上。”
过去十年间，不少价格低廉的药物因种种原因突然断供。这不是酮康唑一种药的困境，而是许多罕见病治疗药物的共同难题，包括陈建敏在内的患者群体，都在共同期待让那些已被验证有效的老药，能够合规、稳定、可负担地送到患者手中。
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