Cell |揭示顺铂如何杀伤神经元，引发化疗神经副作用|dna|免疫性疾病|核苷酸|神经元|细胞|顺铂

撰文| Qi

以顺铂为代表的铂类药物，凭借其强大的 DNA 损伤能力，成为抗击肺癌、卵巢癌、睾丸癌等多种恶性肿瘤的基石药物。进入细胞后，顺铂与 DNA 上的嘌呤碱基共价结合，形成链内交联（约占 90-95% ）、链间交联（约 2% ）和单加合物等损伤，这些 “ 路障 ” 会阻断 DNA 复制和转录，最终诱导快速分裂的癌细胞死亡。研究表明，铂类药物诱导的链间交联损伤由范可尼贫血通路完成修复，而单加合物与链内交联损伤则依靠核苷酸切除修复（NER）通路清除，后者又分为两条分支：全基因组核苷酸切除修复（GG-NER）与转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER）【1, 2】。

然而，临床上高达85%接受铂类化疗的患者会出现化疗诱导的周围神经病变，表现为手脚麻木、刺痛、灼烧感甚至剧烈疼痛。这种神经毒性不仅严重降低患者生活质量，还常常导致化疗剂量减量甚至提前终止治疗，直接影响抗癌效果。问题的核心在于，为什么一种主要针对快速分裂细胞的药物，会杀死早已退出细胞周期的终末分化神经元？

近日，来自美国国家癌症研究所（ NCI ）的Andre´Nussenzweig团队在Cell杂志上发表了一篇题为DNA repair drives cisplatin-induced neuronal death的文章，他们阐明了分裂后神经元修复顺铂所致DNA损伤的具体机制，并发现一个反常现象：核苷酸切除修复通路（NER）反而会造成分裂后细胞死亡，根源在于修复过程会耗尽细胞内有限的脱氧核苷三磷酸（dNTP）。通过药物干预或基因手段补充脱氧核苷三磷酸后，神经元对顺铂的耐受性显著提升，同时顺铂处理小鼠的神经病变症状也得到缓解。综上，补充核苷类物质可作为一种新策略，用于保护患者，减轻化疗药物对分裂后组织造成的毒副作用。

该团队首先采用 EdU 标记结合流式细胞术和单细胞 SAR-seq 手段实现在终末分化的神经元中 DNA 修复的可视化，观察到在顺铂处理后的前 7 小时，修复优先集中在高表达基因的转录链上，而到了 17-24 小时，修复信号从基因体消失，转而出现在非转录的基因间区。按照常理来说， NER 缺陷（如 XPA 、 XPG 突变）通常导致对铂类药物高度敏感，因为细胞无法清除损伤。该团队对比了野生型 / NER 缺陷小鼠原代皮层神经元对 5-20 μM 顺铂的处理结果，竟发现 NER 缺陷神经元对顺铂表现出显著抵抗，生存率远高于野生型。为了确认 TC-NER 和 GG-NER 在其中的贡献，该团队分别敲除 CSB （ TC-NER 关键因子）和 XPC （ GG-NER 关键因子），发现 TC-NER 占修复的主导地位，但 GG-NER 的存在才是致命的关键。当TC-NER消耗大量dNTP后，GG-NER因原料不足而无法完成修复，产生大量修复中间体——最终演变为DNA双链断裂。

与分裂细胞相比，终末分化神经元为了维持基因组稳定性，严格限制 dNTP 合成。检测结果显示，由诱导多能干细胞（ iPSC ）分化而来的谷氨酸能神经元（ i³Neurons ）的 dNTP 水平较 iPSCs 低约 10 倍，顺铂处理后进一步下降，伴随 DNA 损伤信号不断累积。由于 dNTP 不能直接跨膜，该团队向培养基中添加四种脱氧核苷（ dN ： dA 、 dG 、 dC 、 dT ），细胞通过脱氧核苷激酶将其磷酸化为 dNTP 。结果显示 dN 补充几乎完全逆转了顺铂诱导的神经元死亡。

SAMHD1是一种磷酸水解酶，在调控细胞内 dNTP 储备方面发挥关键作用，在 i³Neurons 中敲低 SAMHD1 或在小鼠原代皮层神经元中敲除该基因，可提升胞内 dNTP 水平【3, 4】。该团队发现敲低 SAMHD1 使 i3Neurons 对顺铂的抵抗增强，原代 SAMHD1 -/- 小鼠皮层神经元同样表现出更高的生存率。此外，他们还采取了另外两种遗传学策略上调 dNTP 水平，其一是过表达 RRM2B （ RRM2B 是 RNR 的小亚基，负责非分裂细胞中的 dNTP 从头合成），可增强 i³Neurons 的顺铂抵抗，而敲低则加重敏感性；其二是 Vpx （可诱导 SAMHD1 降解）处理 i3Neurons ，细胞获得更强的顺铂抵抗能力。

为了确认上述结果能否在体内重现，他们构建了顺铂诱导周围神经病变的小鼠模型：每日腹腔注射 1.5 mg/kg 顺铂，连续 5 天，用 von Frey 纤维丝检测机械性痛觉超敏。野生型小鼠在顺铂处理第 3 天和第 5 天出现显著的机械性痛觉超敏（对低强度刺激产生退缩反应）， SAMHD1 -/- 小鼠在第 3 天和第 5 天的机械性退缩阈值分别比野生型高约 2 倍和 3 倍，神经病变症状显著减轻，停止处理后， SAMHD1 -/- 小鼠的恢复速度也快于野生型。此外，他们还利用 EdU 标记技术，直接在小鼠背根神经节中观察到了神经元对顺铂损伤的修复，证实了体外发现的体内相关性。

综上，这项工作证明dNTP池限制可能是终末分化神经元对DNA损伤药物的脆弱点，为开发SAMHD1抑制剂用于预防化疗神经病变提供了强有力的遗传学和机制学支持。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.025

制版人：十一

参考文献

1. Semlow , D.R., and Walter, J.C. (2021). Mechanisms of Vertebrate DNA Interstrand Cross-Link Repair. Annu. Rev. Biochem. 90, 107–135. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-080320-112510.

2. 10. Dijt, F.J., Fichtinger-Schepman, A.M., Berends, F., and Reedijk, J. (1988). Formation and repair of cisplatin-induced adducts to DNA in cultured normal and repair-deficient human fibroblasts. Cancer Res. 48, 6058–6062.

3. Franzolin, E., Pontarin, G., Rampazzo, C., Miazzi, C., Ferraro, P., Palumbo, E., Reichard, P., and Bianchi, V. (2013). The deoxynucleotide triphosphohydrolase SAMHD1 is a major regulator of DNA precursor pools in mammalian cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 14272–14277. https:// doi.org/10.1073/pnas.1312033110.

4. Rehwinkel, J., Maelfait, J., Bridgeman, A., Rigby, R., Hayward, B., Liberatore, R.A., Bieniasz, P.D., Towers, G.J., Moita , L.F., Crow, Y.J., et al. (2013). SAMHD1-dependent retroviral control and escape in mice. EMBO J. 32, 2454–2462. https://doi.org/10.1038/emboj.2013.163.

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（*排名不分先后）