*仅供医学专业人士阅读参考
2型糖尿病（T2DM）已成为全球最常见的代谢性疾病之一。然而，它的危害远不止于血糖升高。大量研究证实，糖尿病患者发生认知功能障碍、抑郁和焦虑等情绪障碍的风险是健康人群的2~3倍[1]。这种“心神俱伤”的现象，正日益受到临床关注。
血糖波动可导致海马神经元凋亡，慢性炎症触发前额叶皮层神经递质失衡，氧化应激不仅损伤认知相关脑区，还通过影响边缘系统加剧情绪障碍——糖尿病对神经功能的影响，是多机制、多靶点的复杂过程[2-4]。如何在有效降糖的同时，保护患者的认知与情绪功能，已成为糖尿病综合管理的重要课题。
图1. 糖尿病相关认知功能障碍的影响因素[1]
近年来，以胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）为代表的新型降糖药物，在神经保护领域展现出令人瞩目的潜力。而国产原研的GLP-1RA周制剂聚乙二醇洛塞那肽（以下简称洛塞那肽），也在这个方向交出了自己的循证答卷。
GLP-1RA的神经保护机制
GLP-1受体不仅在胰腺β细胞、血管内皮细胞上表达，在海马、皮层等认知与情绪调控的关键脑区，以及巨噬细胞、小胶质细胞等免疫细胞上同样存在[5]。这使得GLP-1RA的神经保护作用具有坚实的生物学基础。
既往研究已揭示GLP-1RA的多重神经保护机制：
抑制神经炎症：通过激活GLP-1受体，抑制促炎细胞因子和NF-κB信号通路，促进小胶质细胞向M2抗炎表型极化[6]；
减少氧化应激：增强抗氧化防御系统，减轻高糖诱导的神经细胞损伤[7]；
促进神经发生与突触可塑性：激活PI3K-AKT等通路，支持神经元存活与功能维持[8]；
改善脑血管功能：稳定动脉粥样硬化斑块，改善内皮功能，保障脑组织灌注[9]。
临床研究已证实GLP-1RAs可改善T2DM患者的认知功能。例如，一项为期16周的研究显示，利拉鲁肽可显著改善患者的延迟记忆[10]；另一项研究显示，经过3个月的GLP-1RA治疗后，肥胖的T2DM患者表现出蒙特利尔认知评估（MoCA）评分、嗅觉测试总分提高，以及气味诱导的右海马旁回激活增强[11]。
多中心观察研究：洛塞那肽显著改善认知与情绪[12]
2026年2月，一项发表在《内分泌学研究杂志》（Journal of Endocrinological Investigation）的多中心临床观察研究，系统评估了洛塞那肽对T2DM患者认知与情绪功能的影响。
该研究纳入了江苏省16家医院共269例血糖控制不佳的T2DM患者（平均年龄56.4岁，糖尿病病程7.6年），在原有治疗方案基础上加用洛塞那肽（0.2mg，每周一次）治疗12周。研究采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估认知功能，采用抑郁自评量表（SDS）和焦虑自评量表（SAS）评估情绪状态。
▌认知功能显著改善
治疗12周后，患者的MoCA总分从基线的26.75分提升至27.60分（P<0.001），差异具有统计学意义（图2）。进一步分析认知亚域发现：视空间与执行功能、注意力、语言能力、延迟记忆、定向力均显著改善（均P<0.05）；命名和抽象思维领域虽有所改善，但未达到统计学差异，提示高阶认知功能的改善可能需要更长的干预周期或联合治疗方案。
图2. 基线与第12周之间认知与情绪评估的变化
（*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001）
值得注意的是，延迟记忆这一阿尔茨海默病早期受损的关键认知域，改善显著（从3.05分提升至3.63分，P<0.001）。
▌情绪状态同步改善
除了认知获益，患者的情绪状态同样得到显著改善（图2）：抑郁自评量表（SDS）评分从33.37分降至27.60分（P=0.007）；焦虑自评量表（SAS）评分从31.75分降至30.70分（P=0.002）。
有趣的是，情绪改善与血糖、体重等代谢指标的变化无显著相关性，提示这种情绪获益可能源自GLP-1受体介导的直接中枢调节作用，而非继发于血糖控制或生活质量改善。
▌血糖控制与认知改善紧密相关
研究进一步分析了认知改善的影响因素（表1）。结果显示：空腹血糖（FBG）和餐后30分钟血糖（30-min PBG）的降幅，与MoCA评分的改善呈显著负相关；采用广义线性模型（GLM）的分析显示，模型的截距为0.674，且具有统计学意义（P<0.001），提示洛塞那肽可能具有额外的神经保护机制。
表1. 洛塞那肽治疗后认知改善的广义线性模型分析
*差异具有统计学意义（P<0.05）。注：在广义线性模型（GLM）中将空腹血糖作为协变量纳入分析。
这一发现与现有证据一致：高糖毒性可通过氧化应激、炎症反应和神经血管功能损伤等机制加剧认知损害。洛塞那肽通过有效改善血糖控制，可能帮助减轻这些有害效应，从而保护认知功能。
▌年龄影响治疗反应
亚组分析显示，年龄是影响治疗反应的重要因素：年龄≤58岁的患者，认知与情绪的改善幅度显著优于年龄>58岁的患者。这可能与年轻患者具有更强的代谢可塑性、更少的年龄相关共病以及更高的神经储备有关。这为临床上筛选更适合洛塞那肽认知获益的人群提供了参考。
结语
这项多中心临床观察研究首次为国产原研GLP-1RA周制剂——聚乙二醇洛塞那肽在改善T2DM患者认知与情绪功能方面提供了高质量的真实世界证据。研究结果显示，洛塞那肽不仅能够有效降糖，更在神经保护和情绪调节领域迈出了重要一步，真正实现了从“降糖”到“护心神”的跨越。
2型糖尿病患者的认知功能下降与情绪障碍长期处于“高发但低识别、低干预”的困境中。许多患者因血糖波动、慢性炎症、氧化应激等机制，面临更高的阿尔茨海默病及焦虑抑郁风险。本研究证实，洛塞那肽能够在12周内显著改善患者的整体认知功能，尤其是延迟记忆这一阿尔茨海默病早期受损的关键认知域，同时显著缓解抑郁和焦虑情绪。这种“心神双护”的疗效，为糖尿病综合管理注入了新的希望。
值得注意的是，情绪改善与血糖、体重等代谢指标的变化无显著相关性，提示这种情绪获益可能源自GLP-1受体介导的直接中枢调节作用，而非简单的代谢改善间接结果。这一发现为GLP-1RA的中枢神经保护机制提供了新的临床佐证。
此外，研究表明年龄是影响治疗反应的重要因素：年龄≤58岁的患者认知与情绪改善更为显著，提示临床在筛选适合洛塞那肽认知获益的患者时，可优先考虑相对年轻、病程适中、血糖控制欠佳的人群。而对于高龄患者，虽然改善幅度有限，但仍有临床获益，值得在个体化治疗中谨慎评估与积极尝试。
综上所述，洛塞那肽不仅是降糖利器，更是一把开启“心神共护”之门的钥匙。对于合并认知功能下降风险（如高龄、长病程、血糖波动大、既往卒中史等）的T2DM患者，洛塞那肽有望成为优先选择的降糖药物之一。未来，期待更多大规模、随机对照试验及长期随访研究，进一步验证其在延缓认知衰退、预防痴呆及改善精神健康方面的潜力，为T2DM患者的全面照护提供更坚实的循证依据。
专家简介
马建华
南京医科大学附属南京医院，教授，博士生导师，二级主任医师
南京市糖尿病防治中心主任
中国初级卫生保健基金会内分泌专委会 主委
中华医学会糖尿病学分会 常委
中国医师协会内分泌代谢科医师分会 委员
中华糖尿病学会β细胞学组 组长
中国卫生产业企业管理协会内分泌代谢专委会 副主任委员
江苏省医学会内分泌分会 主委
中华糖尿病杂志、医学研究生学报、国际内分泌代谢杂志、Diabetes中文版编委、Endocrine Reviews中文版编委
南京市中青年行业学科带头人，南京市好市民
参与指南、专家共识编写38部，参编中文专著12部，英文专著1部，中文核心期刊400余篇，SCI收录120余篇
参考文献：
[1].Meng X, Du H, Li D,et al. Risk Factors, Pathological Changes, and Potential Treatment of Diabetes-Associated Cognitive Dysfunction. J Diabetes. 2025 Apr;17(4):e70089.
[2].Chen Q, Zheng Q, Yang Y,et al. 12/15-Lipoxygenase Regulation of Diabetic Cognitive Dysfunction Is Determined by Interfering with Inflammation and Cell Apoptosis. Int J Mol Sci. 2022 Aug 12;23(16):8997.
[3].Iwasa M, Kato H, Iwashita K,et al. Taxifolin Suppresses Inflammatory Responses of High-Glucose-Stimulated Mouse Microglia by Attenuating the TXNIP-NLRP3 Axis. Nutrients. 2023 Jun 13;15(12):2738.
[4].Aghaei Z, Karbalaei N, Namavar MR,et al. Neuroprotective Effect of Wharton's Jelly-Derived Mesenchymal Stem Cell-Conditioned Medium (WJMSC-CM) on Diabetes-Associated Cognitive Impairment by Improving Oxidative Stress, Neuroinflammation, and Apoptosis. Stem Cells Int. 2023 Apr 11;2023:7852394.
[5].Moaket OS, Obaid SE, Obaid FE,et al. GLP-1 and the Degenerating Brain: Exploring Mechanistic Insights and Therapeutic Potential. Int J Mol Sci. 2025 Nov 5;26(21):10743.
[6].Lin MH, Cheng PC, Hsiao PJ,et al. The GLP-1 receptor agonist exenatide ameliorates neuroinflammation, locomotor activity, and anxiety-like behavior in mice with diet-induced obesity through the modulation of microglial M2 polarization and downregulation of SR-A4. Int Immunopharmacol. 2023 Feb;115:109653.
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[8].He Y, Sun M, Qu M, et al. Brain Insulin Signaling Pathway Regulation of Hippocampal Neuroplasticity in Neurocognitive Disorders: Mechanisms and Therapeutic Implications. J Integr Neurosci. 2025 Aug 25;24(8):39446.
[9].Begic E, Causevic M. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Brain Vascular Function. Heart Lung Circ. 2021 Nov;30(11):1675-1680.
[10].Cheng H et al (2022) Enhancement of impaired olfactory neural activation and cognitive capacity by Liraglutide, but not Dapagliflozin or Acarbose, in patients with type 2 diabetes: A 16-Week randomized parallel comparative study. Diabetes Care 45(5):1201–1210
[11].Zhang Z, Zhang B, Wang X, et al. Olfactory Dysfunction Mediates Adiposity in Cognitive Impairment of Type 2 Diabetes: Insights From Clinical and Functional Neuroimaging Studies. Diabetes Care. 2019 Jul;42(7):1274-1283.
[12].Yin X, Dong Y, Li H, et al. Polyethylene glycol loxenatide improves cognitive and emotional performance in patients with type 2 diabetes: a 12-week multicenter clinical observational study. J Endocrinol Invest. 2026 Feb 9. doi: 10.1007/s40618-026-02831-5.
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