Cell Metab | 陈海洋/陈亿团队揭示脂肪肝调控血糖稳态的“肝-肠”远程通讯新机制|二甲双胍|糖尿病患者|肝细胞|脂肪肝|陈海洋|高血糖

肝脏是调节体内血糖稳态的中心器官。流行病学显示，代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD，即脂肪肝）患者发生2型糖尿病的风险是无脂肪肝人群的两倍以上。传统观点认为，脂肪肝引发的肝细胞胰岛素抵抗会导致肝内“糖异生”异常增加，从而驱动高血糖的发生。然而在临床实践中，作为抑制糖异生的一线降糖药，二甲双胍在部分合并脂肪肝的糖尿病患者中疗效受限；而这类患者在加用GLP-1受体激动剂后，血糖参数往往能得到进一步改善。这强烈提示：脂肪肝调控血糖稳态可能还存在一条独立于糖异生之外的“隐秘通路” 。

2026年6月17日，四川大学华西医院陈海洋及陈亿团队在 Cell Metabolism 在线发表了题为 Hepatocyte-to-intestinal stem cell remote communication regulates blood glucose homeostasis 的最新研究成果。该研究揭示了脂肪肝通过“肝细胞-肠道干细胞”的远程通讯加剧高血糖的全新机制，为脂肪肝相关糖尿病的治疗提供了新思路。

首先，脂肪肝阻断肠道干细胞 “变身”L 细胞，导致降糖相关激素减少。肠道上皮中的 L 细胞负责分泌GLP-1和 PYY 等关键的肠促胰岛素（降糖激素）。研究团队在人类脂肪肝队列及小鼠模型中均观察到，伴随脂肪肝的发生，血浆中 GLP-1 水平和肠道 L 细胞数量均出现显著下降。通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）与体内谱系追踪技术，研究人员证实：脂肪肝抑制了肠道干细胞（ISCs）向 L 细胞的分化轨迹，导致 L 细胞 “兵源不足”。

接着，肝源性 ALP 是介导 “肝 - 肠” 对话的核心调控因子。脂肪肝患者常伴随肝功能指标（如碱性磷酸酶 ALP ）的异常升高。分析发现，患者血液中升高的 ALP 水平与 GLP-1 呈显著负相关。为了明确因果关系，研究团队在正常小鼠肝脏中特异性过表达靶向基因 Alpl ，发现过量的 ALP 会随血液循环到达肠道，直接导致小鼠肠道 L 细胞减少和血糖升高。相反，如果在脂肪肝小鼠中靶向敲低肝脏 ALP ，则能显著恢复 L 细胞数量并改善血糖稳态。

此外，研究揭开了ALP-SOX21 调控轴的分子机理。血液中的 ALP 是如何精准 “打击” 肠道干细胞的呢？研究通过蛋白互作与质谱分析（IP-MS）揭开了谜底：钙离子通道大门敞开，肝源性 ALP 能够特异性结合 ISC 细胞膜上的电压门控钙通道辅助亚基 α2δ-1 ，促使孔道形成亚基 Cav1.2 向细胞膜易位，导致细胞内钙离子大量内流；转录因子失活，胞内高钙信号激活了钙调磷酸酶 / NFATC2 通路，活化的 NFATC2 直接抑制了 ISC 中关键转录因子 SOX21 的表达；分化途径受阻，SOX21 的缺失进一步下调了其下游靶基因 BMP7 的表达，最终扼杀了肠道干细胞向 L 细胞分化的命运。

最后，该研究带来了全新的临床启示：抑制肝脏 ALP 可与二甲双胍产生协同降糖效果。现有的二甲双胍治疗虽能抑制肝脏糖异生，但无法降低脂肪肝患者升高的 ALP 水平，也无法挽救受损的 L 细胞。令人振奋的是，动物实验表明：在脂肪肝小鼠中同时阻断肝脏 ALP 合成并给予二甲双胍治疗，能够产生显著的叠加效应。

综上，本研究打破了 “脂肪肝仅通过局部糖异生调控血糖” 的经典认知局限，提出了一条由肝源性 ALP 驱动的 “肝细胞 - 肠道干细胞” 远程通讯轴。该发现不仅诠释了部分脂肪肝患者对二甲双胍产生抵抗的分子基础，更揭示了 ALP 不仅是肝损伤的标志物，更是参与全身代谢重塑的关键内分泌因子。靶向抑制肝脏 ALP 或干预相关通道，有望成为未来治疗脂肪肝合并 2 型糖尿病的全新联合用药策略。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00222-6

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）