导语
在药物化学领域，含氮杂环化合物始终占据着核心地位。据统计，美国FDA批准的药物中，近60%的药物分子含有氮杂环结构。其中，咪唑烷酮（Imidazolidinone）作为一种重要的五元含氮杂环骨架，广泛存在于多种具有生物活性的天然产物和临床药物分子中。例如，治疗高血压的盐酸咪达普利（Imidapril）、抗炎镇痛的Zetidone、靶向胆汁淤积性肝病（CLD）的PPARα/δ激动剂，以及新型微管蛋白抑制剂PIB-SO等，都包含这一关键结构单元。因此，开发高效、高选择性的咪唑烷酮构建方法，一直是合成化学和药物化学领域的研究热点。
近日，四川师范大学化学与材料科学学院的曹鹏教授、汪必琴教授课题组在有机化学权威期刊Organic Letters上发表了一项重要研究成果（DOI：10.1021/acs.orglett.6c01565）。本文发展了一种通过烯基噻蒽盐（alkenyl thianthrenium salts）与脲（urea）的二胺化反应，成功实现了咪唑烷酮类化合物的区域选择性和立体选择性合成。
前沿科研成果
突破现有方法的局限
传统的咪唑烷酮合成方法往往依赖于烯基脲、炔基脲、1,2-二胺或氮杂环丙烷等特殊底物，步骤繁琐，其脲底物的适用范围较窄，通常只能使用带有强吸电子基团的对称脲。
为解决这一问题，曹鹏和汪必琴团队设想利用烯基噻蒽盐作为双亲电试剂，与廉价易得的脲直接发生串联的二胺化/环化反应，一步构建咪唑烷酮环。（图1，this work）在温和的碱性条件下（K₃PO₄或KOH，二氯甲烷中室温反应），各种取代的脲与烯基噻蒽四氟硼酸盐可以高效、高选择性地发生环加成反应，生成多取代的咪唑烷酮产物。
（图1，图片来源：Org. Lett.）
广泛的底物适用范围与优异的官能团兼容性
研究团队首先考察了不同结构的烯基噻蒽盐。无论是苯环对位、间位还是邻位带有给电子或吸电子取代基（如甲基、甲氧基、氯、溴等）的苯乙烯类底物，都能以73%至94%的良好至优异产率得到目标产物。正丁基、溴丁基、苯乙基或环己基取代烯烃同样顺利进行。此外，共轭二烯和环状烯烃衍生的噻蒽盐也表现出良好的反应性，以中等到良好的产率得到稠环咪唑烷酮。化合物3t的化学结构通过单晶X-射线衍射证实为顺式（syn）双环结构，展示了该反应良好的立体选择性。（图2）
（图2，图片来源：Org. Lett.）
对称脲的底物范围考察结果显示，N,N′-二芳基脲的苯环上带有不同电子效应和位置的取代基时，反应均能兼容，以良好产率得到相应的4-位取代咪唑烷酮。即使是带有大位阻2,5-二异丙基的脲，也能以85%的高产率和极高的区域选择性得到单一产物，化合物4k的结构得到了单晶衍射的证实。（图3）
（图3，图片来源：Org. Lett.）
当使用N-苯基-N′-苄基脲等非对称底物时，反应专一性地发生在脲（更活泼）的氮原子上，以中等到良好产率得到单一的5-位取代产物。一系列N-芳基/N′-烷基取代的非对称脲均能顺利反应，证明了该方法在构建结构多样性咪唑烷酮方面的巨大潜力。（图4）
（图4，图片来源：Org. Lett.）
机理探讨与应用价值
基于实验结果，作者提出了一个合理的反应机理。（图5）在碱的作用下，脲中酸性较强的N-H键被去质子化，形成的氮负离子对烯基噻蒽盐的β-位进行亲核加成，生成硫叶立德中间体。随后，分子内的另一个N-H质子发生转移，并通过分子内烷基化环化，最终得到咪唑烷酮产物。对于非对称脲，由于KOH优先去质子化芳胺（pKa较小）的N-H，从而决定了亲核进攻的位点，解释了反应的区域选择性。
（图5，图片来源：Org. Lett.）
为了展示该方法的实用价值，研究团队实现了克级规模放大实验。更重要的是，该方法应用于一种具有抗胆汁淤积性肝病（CLD）活性的PPARα/δ激动剂分子（化合物9）的简洁合成中，仅需三步即可以50%的总收率得到目标生物活性分子，充分体现了该策略在药物合成与后期修饰中的巨大应用潜力。（图6）
（图6，图片来源：Org. Lett.）
烯基噻蒽盐与脲的串联反应为咪唑烷酮类化合物提供了一条便捷、高效且高选择性的合成新途径。该反应条件温和、底物适用范围极广，能够兼容对称及非对称的多种脲以及不同类型烯烃，并以优异的区域和立体选择性构建目标产物。这一研究成果不仅丰富了硫鎓盐化学的应用范畴，也为相关活性分子和药物的研发提供了有力的合成工具。
论文信息
原文标题：Regio- and Stereoselective Synthesis of Imidazolidinones by Diamination of Alkenyl Thianthrenium Salts with Urea
单位：四川师范大学化学与材料科学学院
作者：Rui He, Jian Xiao, Jun Zhong, Hao Yuan, Min Yang, Minghui Xu, Wenhao Yu, Hai-Liang Ni, Ping Hu, Bi-Qin Wang, Peng Cao
期刊：Organic Letters
论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c01565
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